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前列腺素制剂妇产科临床应用

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前列腺素(prostaglandins,PGs)[1]的命名源于1930年美国学者Euler从人和动物的精液中发现了一种可以使平滑肌兴奋、血压降低的物质,当时设想此物质可能是由前列腺所分泌,因此而得名。前列腺素(prostaglandin,PG)是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质,现已证明全身许多组织细胞都能产生前列腺素。PG在体内由花生四烯酸所合成,结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。前列腺素是一类具有多种生理活性的药物,天然PG代谢快,专一性差,副作用较大,通过人工合成的PG类似物,不仅在一定程度上克服了天然PG的临床缺点,且药理作用更强[2]。前列腺素的生理活性主要体现在调节体温、调节眼压、缩瞳、抑制胃酸分泌、扩张支气管、减少血流的外周阻力、降低血压及对抗血小板凝集等作用[3]。PG类药物具有重要的生理和药理作用,临床已广泛用于心血管系统、呼吸系统、消化系统以及生殖系统等[4]。本文着重阐述前列腺素药物在妇产科领域的广泛应用作一综述。

1应用于妇产科领域的前列腺素制剂

前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)和前列腺素F2α(PGF2α)是与生殖药理密切相关的三种前列腺素,另外,还合成了多种前列腺素衍生物。目前,妇产科领域临床常用的前列腺素制剂有:地诺前列酮(PGE2)、硫前列酮(PGE2类似物)、地诺前列腺素(PGF2α)、卡前列腺素氨丁三醇、吉美前列腺素(PGE1衍生物)、卡前列腺素(15-甲基PGF2α)、卡前列甲酯(15-甲基PGF2α甲酯)、米索前列醇(PGE1类似物)等[5]。此类药物能选择性的兴奋子宫平滑肌,使其产生节律性收缩,并软化和扩张宫颈,促使宫口开全和胎儿娩出,临床用于抗早孕、扩张宫颈、中期引产、足月妊娠引产、产后出血及治疗性流产等。

2临床适应证

2.1促宫颈成熟

2.1.1米索前列醇米索前列醇是PGE1类似物,可以处理早孕时宫颈不成熟。胡浩梅等[6]观察了近期剖宫产后的早孕患者在人工流产术中应用米索前列醇的效果,得出的结论是:米索前列醇可软化宫颈、扩张宫口,由器械扩张宫颈引起的疼痛减轻了,使患者更易于配合手术,手术时间缩短,人流综合征的发生降低了,明显降低了子宫损伤的风险[7]。廖娅萍等[8]对204例中孕人工流产钳刮术前应用米索前列醇配伍米非司酮口服的临床观察表明,宫颈口松弛,钳刮术前无须扩张宫颈,胚胎组织大多已排在宫颈内口,手术无困难,子宫收缩好,90%的患者出血量≤60mL,无人流综合征的发生。临床用药时可根据患者的不同情况选择给药途径,临床应用中可以口服、舌下含服及局部用药。

2.1.2卡前列甲酯栓作为前列腺素F2a的衍生物,卡前列甲酯栓的作用靶点是宫颈胶原合成酶,导致胶原纤维合成减少,刺激宫颈细胞,增强胶原酶、弹性蛋白酶的活性,使宫颈成熟、软化并宫颈扩张,卡前列甲酯栓还同时可以抑制宫颈内口神经末梢反射,使神经末梢兴奋性减低,进而可以降低人工流产综合征的发生。一项研究[9]中将行宫腔镜检查的患者分别于术前30、60min给予舌下含服卡前列甲酯栓0.5mg,观察结果为宫颈软化扩张,患者大多可以不行机械扩张宫颈便可顺利进行宫腔操作,既缓解了患者因机械扩张宫颈引起的酸胀痛感,又有效降低了人工流产综合征的发生。

2.2终止妊娠

2.2.1终止早孕米索前列醇可经口服、舌下和阴道给药,其活性代谢产物为米索前列酸,作用于子宫肌层前列腺素受体,促进子宫节律性收缩,抑制宫颈胶原合成,加速其裂解,软化、扩张宫颈。药物流产是一种非手术措施终止早孕的方法,与米非司酮序贯使用,可用于终止停经49d内的早期妊娠,由于安全有效,已广泛应用于终止早期妊娠[10]。对于存在高危因素如瘢痕子宫妇女,应用米非司酮联合米索前列酮使用药物流产也是比较安全可靠的[11]。

2.2.2终止中期妊娠米索前列醇对各期妊娠子宫均有收缩作用,米非司酮联合米索前列醇口服给药与经阴道给药均能有效终止16~24周妊娠,但经阴道给药引产时间更短,产后出血少,米索前列醇用量更小[12]。

2.3晚期妊娠引产车云[13]对孕超过37周的晚孕产妇采用小剂量米索前列醇,直接置于阴道后穹窿处,因该药物与人体内源性前列腺素作用相同,起到软化、扩张宫颈,促进宫缩,使阴道分娩几率增大,剖宫产几率减少。观察证实对晚孕患者采用小剂量米索前列醇进行引产,使胎儿头部衔接更顺利,引产更为容易。赵蕴[14]将控释前列腺素E2(普贝生)应用于延期或过期妊娠孕妇引产,观察组的引产成功率明显高于对照组,结论:普贝生应用于延期或过期妊娠的引产效果显著,是一种快速且安全有效的引产用药。地诺前列酮栓(欣普贝生)逐渐应用于临床,它可以有效、安全地应用于促宫颈成熟和引产,临床适应证对于妊娠孕周、宫颈Bishop评分、胎儿先露、引产指征、母婴禁忌都有相应的要求。研究表明[15],欣普贝生促宫颈成熟效果显著,诱导宫缩促进产妇临产,由于选择性作用强,对于血管平滑肌收缩作用弱,因此对血压影响不明显,正因如此该药的临床用药日趋广泛,对重度子痫前期而宫颈不成熟的患者应用效果较好。

2.4防产后出血产后出血(postpartumhemorrhage)是导致孕产妇死亡的首要原因,子宫收缩乏力是产后出血最常见的原因,在应对子宫收缩乏力的多种措施当中,作为宫缩剂的前列腺素类药物可以加强宫缩,迅速止血。米索前列醇可用于注射用宫缩剂短缺或者使用禁忌时[16]。

2.4.1卡前列素氨丁三醇(商品名:欣母沛hemabate)卡前列素氨丁三醇能引起全子宫协调有力地收缩(子宫体和子宫下段)。徐岚[17]将产后出血患者分为两组,对照组采用缩宫素治疗,观察组采用欣母沛治疗,统计结果表明,欣母沛的治疗效果优于缩宫素,可以有效减少产后出血。观冯雪娜[18]报道宫腔填纱联合欣母沛治疗前置胎盘剖宫产产后出血效果优于采用缩宫素联合宫腔填纱预防产后出血,且对机体影响小、安全性好。吴波[19]对欣母沛治疗产后出血的时机选择进行的研究表明,欣母沛安全性高,对有产后出血高危因素的产妇在产后应立即使用比按摩子宫无效或当出血量>300ml时,给予欣母沛宫体注射,可以减少产后出血的发生,降低产后出血量。产后出血高危因素的产妇预防性应用宫缩剂效果显著,卡前列素氨丁三醇或卡前列甲酯栓效果明显优于缩宫素,两者与缩宫素联合应用可很大程度上减少术中、术后出血量,降低产后出血率及输血率,进而减少输血及输血引起的交叉感染风险,避免医患纠纷[20]。

2.4.2卡前列甲酯酸栓(商品名卡孕栓)卡前列甲酯栓可增加子宫收缩频度和幅度,可促进子宫体部和子宫下段的收缩作用。卡孕栓应用于剖宫产术中,可以舌下含服,胎儿娩出前2min为最佳用药时机,可以有效减少剖宫产术后出血。卡孕栓应用简便、疗效可靠、副作用小,能够有效减少术后出血的发生,可减少产妇的手术风险[21]。

2.4.3米索前列醇米索前列醇被认为是缩宫素的首选替代药物,但是直到最近几年才有较高质量的临床研究证据证实其治疗效果[22]。徐丽丽[23]的研究表明催产素联合米索前列醇治疗可达到理想的预防产后出血目的,具有临床应用价值。催产素和米索前列醇是临床上预防妊娠期高血压疾病产后出血的常用药物,谢宁等[24]比较应用催产素和米索前列醇在妊娠期高血压疾病剖宫产后的出血效果,观察表明,米索前列醇置于宫腔内的优点体现在只在局部作用、副作用少、疗效好、止血效果佳,还可出现轻微的降血压效果,选择米索前列醇用于妊娠期高血压疾病剖宫产患者可以有效预防产后出血的发生。余剑灵[25]选择有产后出血高危因素的阴道分娩产妇,用米索前列醇直肠给药预防产后出血进行研究分析,结果表明第三产程时间,产后2h、24h出血量实验组均明显低于对照组。不良反应轻微,产妇能很好地耐受。

2.5不良反应前列腺素制剂会存在如呕吐、恶心、腹泻、头晕、乏力、腹痛等不良反应,但其不良反应程度均较轻,一般说来短期使用副作用发生率低,可适当对症治疗。对子宫收缩过强可能导致的宫缩痛、胎儿窘迫、子宫破裂等应提高警惕;有严重心脏病、高血压、青光眼、血小板减少、糖尿病、甲亢、严重贫血、胃溃疡、哮喘、急性肝肾功能疾病和肠胃功能紊乱等患者应严格禁用前列腺素。米索前列醇的不良反应较轻,仅少数患者出现寒战、高热、手麻和搔痒等症状。吕淑芳[26]将行子宫下段剖宫产者在术中胎儿娩出后即将米索前列醇0.2mg舌下含服,同时缩宫素20U宫壁注射,产后出血情况较对照组降低,不良反应主要表现为恶心、呕吐、便秘,且症状轻微,无需作任何处理,没有出现腹泻、高热,寒战等情形。赵晓颖[27]观察产妇使用缩宫素联合米索前列醇及单独使用缩宫素治疗产后出血,应用米索前列醇组患者产后发生胸闷、面部潮红、血压升高等,其不良反应发生率低于对照组,所有患者均无需任何处理,且不影响药物继续服用,停用药品后,患者不良反应会自行消失。有研究表明,卡前列素氨丁三醇刺激胃肠道的平滑肌,可引起恶心、呕吐和腹泻,引起血管平滑肌收缩导致血压升高[28],采用咪达唑仑静脉注射明显减少卡前列素氨丁三醇注射液不良反应的发生率。局部应用地诺前列酮栓,最常见的不良反应为子宫过度刺激及胎心减慢,取出地诺前列酮栓2min后能自行缓解,与缩宫素相比,产后出血、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息发生率没有明显变化,母婴不良结局未增加[29]。

综上所述,前列腺素作为一种妇产科的常用药,能选择性的兴奋子宫平滑肌,使其产生节律性收缩,并软化和扩张宫颈,促使宫口开全和胎儿娩出,临床用于扩张宫颈、促进宫颈成熟、抗早孕、中期妊娠引产、足月妊娠引产、产后出血等。虽然,这类药物的临床应用存在一定的风险,但严格掌握适应症和禁忌症,规范应用,那么前列腺素在妇产科领域今后的应用前景是十分令人期待的。

作者:任小平 屠相芬 尤玉敏 何宁 单位:天津市滨海新区塘沽妇产医院

中华妇产科杂志责任编辑:杨雪    阅读:人次