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腹膜透析液的特点及临床应用

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《肾脏病与透析肾移植杂志》2016年第二期

摘要腹膜透析(PD)是终末期肾病(ESRD)患者有效的肾脏替代治疗方式。传统腹膜透析液(PDF)因高糖、低pH、高渗、葡萄糖降解产物(GDPs)等特点,生物相容性差,可导致腹膜结构和功能的破坏、炎症反应、代谢紊乱等不良反应,限制PD技术的长期应用。pH中性、低GDPs的PDF具有更好的生物相容性,但价格昂贵,限制其推广应用。因此,考虑到经济因素,应合理选择患者使用生物相容性好的PDF。本文就各类PDF的研究现状、不同PDF的选择做一综述。关键词腹膜透析液;生物相容性;应用腹膜透析(PD)进入临床近50年,对终末期肾病(ESRD)患者的救治发挥了巨大作用。随着PD技术的普及、PD患者生存期的延长,葡萄糖腹膜透析液(PDF)存在的问题逐渐凸显,由于其高糖、高渗、低pH、含葡萄糖降解产物(GDPs)等特点,可诱导局部及系统性炎症,破坏腹膜结构的破坏和功能,导致PD技术失败。pH中性、低GDPs的PDF具有更好的生物相容性、可减轻炎症反应、保护腹膜功能、有更好的超滤能力、代谢效应,但目前在减少腹膜炎的发生、提高远期技术存活率及生存率方面待进一步证实。本文就不同PDF的特点、研究现状及不同PDF的选择作一综述。

一、葡萄糖PDF存在问题

传统PDF以葡萄糖为渗透剂、乳酸盐为缓冲剂,高温灭菌过程要求低pH以防止葡萄糖发生焦糖化,具有高糖、高渗、低pH的特点。主要存在问题:(1)葡萄糖能被腹膜吸收,渗透浓度维持时间短,尤其在高转运、高平均转运的患者难以维持良好的超滤功能。(2)低pH刺激腹膜可引起灌入痛。乳酸盐降低腹膜间皮细胞(HPMC)的代谢及存活率,并降低腹腔白细胞功能,使腹腔对抗微生物入侵的能力减弱[1]。而且,乳酸盐须经肝脏转化成碳酸氢盐,不适合肝脏疾病患者使用。乳酸盐进入全身循环还可产生低血压、心肌收缩力下降等不良反应。(3)传统PDF制作和存储过程中产生大量GDPs,GDPs诱导HPMC凋亡、细胞内过氧化氢及自由基形成,导致腹膜炎症和损伤[2]。GDPs可诱导转化生长因子β(TGF-β)及血管内皮生长因子(VEGF)的生成[1],TGF-β和VEGF在腹膜纤维化和血管生成中起重要作用。葡萄糖和GDPs还促进晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成,AGEs与腹膜细胞受体结合[3]刺激多种细胞因子释放,诱导局部及系统性炎症反应,亦可沉积于血管壁及腹膜间质,增加血管通透性,破坏腹膜结构及功能。(4)患者每日经葡萄糖PDF吸收约100~300g葡萄糖,促进肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等代谢效应。基于以上原因,长期PD治疗最终因腹膜结构的破坏和超滤功能的下降[4]导致PD技术失败,甚至出现包裹性腹膜硬化症(EPS)等严重并发症,限制了PD的长期应用,含糖PDF也限制PD应用于糖尿病肾病及合并糖尿病的ESRD患者。

二、生物相容性较好的PDF

碳酸氢盐腹透液碳酸氢盐PDF以碳酸氢盐、碳酸氢盐/乳酸盐为缓冲剂,pH中性,渗透剂仍为葡萄糖。过去由于碳酸氢根可与PDF中的钙、镁离子形成沉淀,因而未能作为缓冲碱,PDF双室双袋设计,将缓冲碱与葡萄糖渗透剂及电解质分开储存,使用前预混合,解决了该问题,而且葡萄糖渗透剂在更低pH(2.8~3.2)状态下高温灭菌可减少GDPs的产生。目前主要有两种碳酸氢盐PDF,一种是Balance,以碳酸氢盐为缓冲剂,另一种是Physioneal,以碳酸氢盐/乳酸盐为缓冲剂。相比葡萄糖PDF主要有以下优势:(1)透析液pH呈中性,减轻PDF灌入痛;(2)保护腹膜功能:碳酸氢盐PDF不含乳酸盐、pH中性、GDPs低,降低对HPMC的毒性,减轻腹腔炎症反应,减少对腹腔白细胞功能的抑制,研究表明碳酸氢盐PDF可降低腹腔炎症因子白细胞介素6(IL-6)及AGE水平、增强巨噬细胞变形功能[5],有利于维持更接近生理状态的Th1/Th2平衡,增强腹膜免疫功能,降低腹膜炎发生率[6],从而保护腹膜结构和功能。CA125是由HPMC生产的一种糖蛋白,腹腔CA125绝大部分由HPMC分泌,分泌速率恒定,可反映HPMC密度,既往研究表明,应用碳酸氢盐PDF可明显升高腹透液CA125浓度[5]。balANZ研究是一项平行组设计、标签开放的多中心随机对照研究(RCT)[7-8],主要参与单位来自澳大利亚、新西兰和新加坡,共纳入185例PD患者,随访2年,主要终点是残余肾功能(RRF)的下降,次要终点是患者尿量保持时间、容量状态、无腹膜炎存活率、技术存活率、患者生存率及不良事件。该研究显示透析初碳酸氢盐PDF组患者4h透析液/血清肌酐比高于对照组,并在随访2年期间保持稳定,而对照组明显增加[8]。在透析初期碳酸氢盐PDF组超滤量低于对照组,随访期间,实验组超滤量明显增加,对照组保持稳定,提示碳酸氢盐PDF对腹膜有保护作用。(3)保护RRF:GDPs对肾小管上皮细胞有直接毒性,AGEs可直接沉积于肾脏,破坏细胞外基质结构和功能,还作为前炎性因子,诱导局部及系统性炎症、诱导氧化应激,加速肾小球硬化进展、RRF的丧失,碳酸氢盐PDF低GDPs、低AGEs因而有助于延缓RRF下降。balANZ研究表明pH中性、低GDPs透析液虽然不能延缓RRF的下降,但可推迟PD患者发生无尿时间[7]。Cho等[9]系统研究发现PH中性、低GDPs透析液组尿量更高,随访>1年,碳酸氢盐PDF保护RRF优于传统PDF。目前关于碳酸氢盐PDF保护RRF的结论并不一致,可能由于不同研究使用的生理透析液GDPs含量大相径庭。碳酸氢盐PDF降低腹膜炎发生率,减少抗生素使用,也是其保护RRF的可能原因。(4)临床预后:balANZ研究发现pH中性、低GDP透析液可使腹膜炎发生率降低33%[7],两组不良事件相当,但对改善生存率、技术存活率并无优势。另一项重要的RCT研究[10]及系统性研究[9]均未发现pH中性、低GDPs透析液在降低腹膜炎发生率方面的优势,需要更大样本的RCT证实。艾考糊精PDF艾考糊精是一种葡聚糖,分子量大,腹膜对其吸收率低。临床上使用以7.5%艾考糊精为渗透剂的PDF,产生284mOsm/L胶体渗透压,呈等渗性,超滤能力相当于4.25%葡萄糖PDF,超滤功能稳定持久,水钠清除效果好,不含葡萄糖。主要有以下优势:(1)良好的超滤功能:艾考糊精PDF有强大的超滤能力,长时间(10~16h)留腹超滤功能稳定,有利于PD患者容量管理,特别适用于腹膜转运类型为高转运和高平均转运的患者。Finkelstein等[11]研究显示对于高转运类型的PD患者,短期应用艾考糊精PDF较4.25%葡萄糖PDF有明显超滤优势(401.6±79ml/dvs-6.98±57.2ml/d),且在超滤衰竭的患者仍有强大的超滤优势(373.8±58.9ml/dvs-239.7±151.0ml/d)。长期使用艾考糊精PDF,腹膜超滤功能可持续保持稳定,Takatori等[12]发现随访2年艾考糊精PDF始终保持与基线相当的超滤水平。腹膜炎时艾考糊精PDF仍可保持较葡萄糖PDF更良好地超滤功能[13]。(2)腹膜保护作用:Posthuma等[14]经过2年随访观察,艾考糊精PDF组与葡萄糖PDF组患者腹膜功能均下降,但艾考糊精PDF组HPMC存活高于对照组。Davies等[15]研究表明,相比传统PDF,艾考糊精PDF可延缓腹膜功能的恶化,延长PD治疗时间。(3)代谢效应:艾考糊精经腹腔淋巴系统吸收,细胞内分解,吸收率仅25%。墨西哥一项RCT研究显示[16]与葡萄糖PDF相比,糖尿病患者使用艾考糊精PDF可减少胰岛素用量、降低空腹血糖及糖化血红蛋白、三酰甘油水平。STARCH研究发现艾考糊精PDF可改善PD患者胰岛素抵抗[17]。(4)RRF:艾考糊精PDF低GDPs、低AGEs,因而有利于保护RRF。应注意,虽然艾考糊精PDF良好的超滤功能可改善容量控制同时尚能较好保护RRF,但过度超滤会导致RRF下降[18],准确评估容量很重要。(5)临床预后:韩国一项回顾性研究显示艾考糊精PDF可提高患者生存率(20%vs14%,P=0.006,HR0.69)及技术存活率(8.8%vs5.6%,P=0.030,HR0.6)[19]。台湾一项单中心研究发现尽管艾考糊精PDF组较对照组合并高血压、糖尿病的患者更多,腹膜转运类型多为高转运/高平均转运类型,仍较传统PDF组有更高的技术存活率和生存率[20]。但Cho等[21]系统性评价未发现艾考糊精PDF能改善技术存活率、生存率或减少腹膜炎的发生。氨基酸PDF氨基酸PDF以1.1%的氨基酸为渗透剂,乳酸盐为缓冲剂,pH6.2,透析液中不含糖,具有较好的生物相容性。氨基酸PDF主要优势在于经腹腔补充氨基酸,改善患者营养状态,低GDPs也有利于更好地保护腹膜功能。本中心研究显示[22],随访3月,氨基酸PDF组血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白呈明显上升而后保持稳定,标准蛋白氮分解率(nPNA)、瘦体重、前臂肌围保持稳定,而对照组上述指标均逐渐下降。孙玉玲等[23]研究表明氨基酸PDF能更好维持HPMC在细胞存活能力、细胞黏附功能及蛋白合成等方面的功能。氨基酸PDF不足之处在于,氨基酸可经腹腔吸收,因此维持超滤时间较短,还可导致代谢性酸中毒,需常规使用碱性药物,大剂量使用氨基酸PDF可引起明显的消化道反应,抑制食欲,增加氮质负荷。当PD患者合并腹膜炎时,氨基酸PDF成为细菌生长良好的培养基,因此不建议其应用于腹膜炎患者。目前研究肯定氨基酸PDF在改善蛋白质代谢、人体成分等营养指标方面的作用,但尚未发现可改善生存率[24]。

三、新型PDF的挑战

经济成本高新型PDF较传统PDF总体成本约增加50%[25],削弱PD的经济学优势。按2014年百特及费森尤斯在美国的报价[25],联合使用新型PDF,CAPD患者每日4次交换,较传统PDF费用增加92%,APD患者每日3次循环,费用增加53%。而值得注意的是,balANZ研究发现新型PDF组腹膜炎发生率明显下降,对其经济数据分析发现[26],除去腹膜炎住院相关费用,新型PDF组2年平均费用较传统PDF增加17804美元,在纳入腹膜炎相关住院费用,排除非腹膜炎相关的极端异常值后,实验组和对照组2年平均费用为49159美元和52009美元,两组总体费用分别为57451美元和53930美元,提示新型PDF所带来的高费用由降低腹膜炎相关费用抵消,新型PDF有望实现成本效益。目前关于新型PDF降低腹膜炎发生率结论尚不一致,现阶段能否实现成本效益待进一步观察验证。改善预后有待确认RRF的变化受容量状态影响大,放宽容量控制,可一定程度保护RRF,而过于严格地容量管理可能损失RRF。在进行新型PDF研究时,以尿量标准还是肾小球滤过率为标准定义RRF尚存争议,因此得到新型PDF对RRF影响的一致结论有一定困难。如前所述,目前关于生物相容好的PDF减少腹膜炎的发生、提高远期技术存活率及生存率方面仍需大样本、长期随访研究证实,而在PD领域开展高质量的RCT研究有一定的困难,主要原因在于[27]:(1)PD患者数量相对较少,要得到足以有说服力的临床预后指标(如技术生存率),需募集1000~2000例患者完成RCT,研究执行困难且需耗费大量经济成本;(2)相比药物实验的RCT,新型PDF的RCT研究需要更多来自患者的配合,招募入组相对困难;(3)由于移植、技术失败、死亡、转血液透析(HD)及ESRD患者本身由尿毒症状态带来多种并发症,失访率较高,难以得到有说服力的结论。

四、PDF的合理选择

生物相容性好的PDF有诸多优势,但价格昂贵,目前在减少腹膜炎的发生、提高远期技术存活率及生存率方面待进一步证实。就目前研究而言,以下患者从生物相容性好的PDF中可能获益较大:(1)预期生存期长、短期内无肾移植计划的患者:新型PDF优势之一在于保护腹膜功能,延迟技术失败、延长PD治疗时间、减少EPS的发生,因此EPS高危患者可能从中获益。既往研究显示EPS随腹透时间延长逐渐增加,透析时间低于3~4年的患者出现EPS的可能性很小,70%的EPS发生于PD5年以后[28],对于预期生存期长且短期内移植可能性小的患者,生物相容性好的PDF可延长PD治疗时间;(2)PDF灌入痛不耐受的患者:PDF灌入痛与其低pH有关,影响患者依从性和生活质量,建议PDF灌入痛不耐受的患者使用pH中性的PDF;(3)高转运、容量超负荷及使用高渗PDF患者:艾考糊精PDF对于高转运类型的PD患者的超滤优势已得到公认,国际腹膜透析指南也推荐艾考糊精PDF应用于高转运类型的PD患者。研究显示在出现超滤衰竭及EPS前期,多数患者已采用3.86%葡萄糖PDF[29],高渗高糖PDF可能是加速腹膜功能转变的原因之一,因此建议腹膜超滤功能下降的患者使用艾考糊精PDF。(4)糖尿病肾病患者:终末期糖尿病肾病患者多合并营养不良,使用氨基酸PDF可改善营养状态同时减轻糖负荷,艾考糊精PDF也可减轻患者糖负荷,因此糖尿病患者可优先选择艾考糊精PDF及氨基酸PDF。但良好的血糖管理不仅在于控制高血糖,还须避免低血糖。IMPENDIA-EDEN研究数据显示[30]低糖PDF较对照组低血糖事件发生率高(15例vs4例,其中实验组有4例严重低血糖,对照组无严重低血糖)。因此建议使用艾考糊精PDF初期应减少胰岛素用量、严密监测血糖。此外,艾考糊精代谢产物如麦芽糖可干扰葡萄糖脱氢酶技术检测的血糖结果,造成假性高血糖,致使错误增加胰岛素用量,导致低血糖发生,而且在停用艾考糊精PDF后其代谢产物需经2周才能完全排泄,故使用艾考糊精PDF应的患者应谨慎选择血糖监测设备和方法。(5)急性肾损伤(AKI)患者:AKI患者多合并高分解代谢状态,采用氨基酸PDF,经腹腔补充必须氨基酸可提供营养支持,改善患者营养状态[31]。当AKI合并肝衰竭状态,可限制乳酸盐转化为碳酸氢盐,使用乳酸盐PDF会加重代谢性酸中毒,研究显示当AKI患者出现休克、组织灌注不良,碳酸氢盐PDF利于维持体内酸碱平衡、降低体内乳酸水平[32],宜选用碳酸氢盐PDF。(6)联合使用新型PDF:艾考糊精和氨基酸PDF每日仅使用1次,不同PDF各有优势,联合应用多种新型PDF的方案可充分发挥不同PDF的优势。Lui等[33]报道联合使用艾考糊精PDF、碳酸氢盐PDF及氨基酸PDF,经过1年的随访,实验组始终保持更高的尿量水平及溶质清除水平,血脂联素水平、透析液CA125、脂联素水平也高于对照组。该研究组进一步扩大随访时间,在随访1年后将实验组改为传统PDF,继续随访半年,实验组腹膜保护标记物较前下降,但仍高于对照组[34]。小结:生物相容性好的PDF潜在优势强大,在目前临床证据尚不充足又面临经济因素时,应合理选择PD治疗以达到医疗和经济学效果最大化。目前证据支持生物相容性好的PDF应用于有良好的RRF、生存预期长、灌入痛不耐受及腹膜转运类型为高转运的患者。关于血糖控制仍存在争议,经济因素也限制其推广,但随着新型PDF的扩大使用,经济成本可能随之逐渐下降。

作者:娄丽璇  俞雨生 单位:南京军区南京总医院肾脏科

肾脏病与透析肾移植杂志责任编辑:杨雪    阅读:人次