抗肿瘤药物的肺毒性探究范文

《临床肺科杂志》2014年第十一期

一、抗肿瘤药物肺毒性的鉴别诊断

抗肿瘤药物相关性肺炎的鉴别诊断是广泛的，支气管镜肺泡灌洗液(BAL)对排除感染是有用的，BAL对排除肺泡出血也是重要的。在肺泡出血的病人，回收的BAL有血性和含有血红素的巨噬细胞，在BAL液中见到恶性细胞应考虑癌症的淋巴管播散。继发于吸入、脓毒血症和胰腺炎的ARDS也可以根据病史体检和实验室检查而怀疑。如果超声心动图显示左室功能不全和血清B-型脑钠肽水平升高建议为心源性肺水肿。两侧漏出性胸水和用利尿剂后肺状态快速改善是典型的心源性肺水肿。

二、影像学表现

肺部影像学可有四种表现:①非特定区域磨玻璃影，②多灶肺实变，③斑片状分布的磨玻璃影伴有小叶间隔增厚，④两侧广泛磨玻璃影或实变伴有柱状支气管扩张。最常见的分布为非特定区域的磨玻璃实变影，最高死亡率的分布是两侧广泛磨玻璃实变影，这代表了弥漫性肺泡损伤。也可表现为单侧或两侧胸水。晚期可表现为肺间质纤维化，严重的可表现为蜂窝肺。

三、诊断

经支气管或开胸肺活检能确诊肺炎，并可排除其它疾病如淋巴管转移癌、血管炎。非特异性肺炎、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎、肺纤维化和弥漫性肺泡损伤通过肺活检得到诊断，这种病理分布是非特异性的，且不应认为是药物性肺损伤。当肺炎发生在治疗开始后不久(如几小时到几周)，又缺乏其它可解释的呼吸困难的原因，使用激素治疗和停用可疑药物后肺炎快速吸收，可做出化疗药物相关性肺炎的诊断。

四、发病机理和危险因素

抗肿瘤药物肺损伤的机理不太清楚的，建议可能有几个机理，直接损伤肺泡上皮细胞(化学性肺泡炎)或肺泡毛细血管内皮。然后和某些细胞毒药物一起释放致病的细胞因子和促使炎性细胞聚集。由化疗药物(如吉西他宾)全身释放的细胞介质也可能导致毛细血管渗漏和肺水肿，阳性淋巴细胞刺激试验和CD+4/CD+8细胞比率的提高建议是淋巴细胞活性引起的肺损伤，且肺泡巨噬细胞也可能起作用，自由基(完全的无氧)也可能损伤肺泡，尤其是丝裂毒素C肺毒性。EGFR在Ⅱ型肺泡上皮细胞上表达，且可以侵害肺泡壁的修复，EGFR酪氨酸激酶抑制剂通过损害肺泡修复机理，可能潜在地影响其它原因所引起的肺损伤，包括脓毒血症，放疗和其它药物。联合化疗可能增加肺毒性的发生率，以前存在的肺部疾病如特发性肺间质纤维化、COPD、放疗、广泛肺转移性疾病、以及很差的功能状态也与肺毒性的增加有关，高的吸氧浓度也可以增加丝裂毒素肺炎的发病率或使其肺炎变得严重。

五、常用抗肿瘤药物的肺毒性

1．异环磷酰胺异环磷酰胺是烷化剂药物，具有抗各种实体瘤的活性。已注意到异环磷酰胺肺毒性常常是和其它抗肿瘤药物联合使用所引起的，有报道用异环磷酰胺治疗软组织肉瘤后发生致死性间质性肺炎，在一项多西他赛和异环磷酰胺的Ⅱ期试验中，联合化疗NSCLC病人有3例病人(6%)发生间质性肺炎，3例病人中2例死于呼吸衰竭。异环磷酰胺代谢物4-硫-异环磷酰胺和谷胱苷肽反应，降低红细胞抗氧化储备，这种反应可导致罕见的正铁血红蛋白血症。2．奥沙利铂主要联合氟脲嘧啶和叶酸治疗肠癌，有报道使用这种药物3～6个月可以发生伴有纤维化的间质性肺炎。治疗几个月后这些病人表现为缓慢的进行性咳嗽和呼吸困难，但是这种病可能发展的更快。使用激素治疗后10～20天死于呼吸衰竭的病例已有报道。奥沙利铂治疗后，嗜酸性粒细胞肺炎是一个罕见的并发症。3．表阿霉素表阿霉素联合其它抗肿瘤药物引起的肺毒性已引起重视。有几个病人在胸部放疗后几周内使用表阿霉素发生了严重的肺炎。在一项研究中，用5-氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺治疗乳腺癌病人，发生间质性肺炎达9%(44人中有4例)，引起高度注意的是这些病人使用了集落刺激因子治疗，两个病人还接受了一个剂量的紫杉醇。尽管这些报告不支持表阿霉素的肺毒性，但是表阿霉素和其它药物联用时发生肺毒性的可能性极大。4．博来霉素JeanM．Torrisi，MD等报道博来霉素主要用来治疗睾丸癌、肉瘤和淋巴瘤。用药后1～6个月出现呼吸困难，它的肺毒性有几种放射学分布，包括隐原性机化性肺炎，嗜酸性粒细胞过敏反应最常见，可能发展为肺间质纤维化。5．索拉非尼GeorgeR等用索拉非尼单药治疗复发或顽固性、晚期NSCLC的二期多中心非对照试验中，他们给这些肺癌病人服用索拉非尼400g每天2次，直到疾病进展或发生药物相关毒性时停用。52例病人接受了索拉非尼治疗。1例病人被认为是药物相关性肺出血。6．马妥珠单抗马妥珠单抗可以阻断EGFR的活性，它作用于EGFR突变的NSCLC病人，与它有关的支气管痉挛已有报道，占使用病人的5%。用药前使用糖皮质激素能预防支气管痉挛的发生。7．特癌适(西罗莫司脂化物)特癌适是雷帕霉素类药物，具有抗肾细胞癌、子宫内膜癌、乳腺癌、多种形式的恶性胶质瘤和胃肠内分泌肿瘤。特癌适引起的间质性肺炎是非剂量性肺毒性。有报道使用特癌适25～250mg/wk的病人发生间质性肺炎的比例为1%～36%，肺炎的起病通常发生在使用特癌适治疗16周内(范围为2～16周)。在一个系列病例里50%的病人没有临床症状，通过胸部影像学诊断为药物相关性肺炎。胸部CT可能显示为磨玻璃影或实变。8．紫杉醇紫杉醇和多西他赛引起肺炎的估计发生率分别在0.37%～12%和7%～26%。呼吸困难、咳嗽和肺浸润常发生在治疗后1～3周。肺毒性可能的危险因素是每周1次或每2周1次要比每3周1次发生率高，联合吉西他宾和伊立替康也是危险因素。已有描述严重的肺炎和肺纤维化可导致死亡。轻症肺炎病人倾向自行吸收或使用小剂量强的松后吸收(强的松每天40mg2周)，轻症肺炎不禁忌后来继续使用紫杉醇治疗。再次使用的安全性已被报道。胸部影像显示为两肺网状影或网结影、局灶性实变和上叶为主的两肺斑状密度增高阴影。9．伊立替康肺炎是伊立替康的一个剂量依赖性的副作用，已有报告使用伊立替康后发生中重度肺炎的发生率为2～16%，发生严重低氧血症和呼吸衰竭需要机械通气的病人约9%，因严重肺炎致死的病人约3.5%。10．拓扑替康拓扑替康主要用于治疗卵巢癌转移癌和小细胞肺癌。治疗后的卵巢癌病人或肺癌病人呼吸困难发生率为3%～4%。已描述几例拓扑替康引起的肺毒性，包括弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、伴有肺泡内大量巨噬细胞的轻度肺间质纤维化，呼吸衰竭发生在肺间质纤维化之前。11．沙利度胺(反应停)沙利度胺可用于治疗多发性骨髓瘤和其它癌症，它引起呼吸困难报道为4%～5%。使用沙利度胺的病人发生深静脉血栓(DVT)和肺栓塞的报告率为0～43%。已经观察到接受沙利度胺联合化疗(16%)要比单独使用沙利度胺(5%)的发生率要高。轻度肺间质纤维化、淋巴细胞肺泡炎和机化性肺炎也有描述。12．吉非替尼吉非替尼相关肺毒性通常发生在治疗后的90天内。肺弥散功能下降、间质性肺炎、弥漫性肺损伤和肺间质纤维化已有描述。吉非替尼肺炎致死率为1/3。肺炎的危险因素似乎是以前有过肺损伤，如吸烟、化疗、放疗、感染或肺纤维化。13．厄洛替尼厄洛替尼治疗晚期实体瘤可引起肺炎。有人研究使用厄洛替尼150mg/d，同安慰剂进行对照，发现肺炎的发病率是0.8%。Vahid和Esmail描述了2例厄洛替尼相关肺炎导致的呼吸衰竭。这些病人在开始使用厄洛替尼治疗后4～6天出现发热、咳嗽、低氧血症。胸部影像表现两肺磨玻璃阴影，且发现BAL液中细胞数升高且嗜中性粒细胞比例增加(分别为26%和89%)。1例病人使用大剂量激素后好转，4天后拔出气管插管。第2例病人发生脓毒血症休克后死亡。14．吉西他滨吉西他滨是是治疗各种实体瘤的主要化疗药物，如晚期NSCLC、胰腺癌、乳腺癌等，具有一定的疗效，但它也能引起肺部毒性。TamuraM等报道，他们从2006～2011年共诊断66例药物相关性肺毒性，其中吉西他滨引起的8例，HRCT(高分辨CT)的主要表现是非特异性间质性肺炎5例，过敏性肺炎样分布3例。15．依维莫司依维莫司是一种激酶抑制剂，适用于:①舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。②需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。在使用过程中也发现了它的肺毒性。JunpaparpP等报道使用依维莫司可引起弥漫性肺泡出血导致严重的肺毒性。DepuydtP等也报道1例病人服用依维莫司后出现弥漫性肺泡出血致死。

六、药物性肺炎的治疗

药物相关性肺炎的主要治疗是停用可疑药物和全身使用激素，尽管激素广泛用于治疗药物性肺炎，这种治疗并没有对照临床试验进行评估。重要的是要排除感染病因后才能使用激素。有人推荐发生呼吸衰竭的病人使用甲强龙1克/d治疗3d。对于不太严重的肺炎病例，使用小剂量激素(甲强龙60mg，q6h)。根据经验，全身激素治疗可快速改善缺氧和撤除机械通气。加强护理、支气管扩张剂、静脉输液、血管加压药和机械通气可用在严重过敏反应和循环衰竭的病人。

作者：高馨徐从景单位：淮南东方肿瘤医院化疗科