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浅谈儿童甲状腺癌的规范化诊治

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《抗癌之窗》2016年第6期

摘要:儿童甲状腺结节的发病率较成人低,恶性风险较高,但分化型甲状腺癌预后较好。临床鉴别结节的良恶性非常重要,需结合病史、体格检查、实验室检查、影像学检查及细针穿刺细胞学检查等结果进行。儿童甲状腺恶性结节采用甲状腺全切术为首选。术后宜密切随访,并正规实施后续治疗。对甲状腺癌术后的患者,需要定期复查放射碘全身扫描、血清甲状腺球蛋白测定等。

关键词:儿童;分化型甲状腺癌;甲状腺结节

儿童甲状腺癌的发病率近年来呈迅速增长趋势,目前已在儿童和青少年实质性肿瘤中排第三位。大多数甲状腺恶性肿瘤为分化程度较好的分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC),约占80%~95%,包括乳头状癌(papillarythyroidcarci ̄noma,PTC)和滤泡样癌(follicularthyroidcancer,FTC)。年龄小、碘缺乏、自身免疫性甲状腺疾病病史、放射性物质接触(如颈部放射性照射)史、女孩,均为儿童甲状腺癌发病的危险因素,另外,有多发性内分泌腺瘤病家族史的儿童,甲状腺髓样癌发病率较高[1]。因此,对于甲状腺结节的儿童患者,及早精确诊断和合理处置尤为重要。

1儿童甲状腺结节的评估

儿童甲状腺结节的评估主要依赖于病史、体格检查、实验室检查、影像学检查及细针穿刺细胞学检查(fineneedleaspirationcytology,FNAC)等。对甲状腺肿瘤患病风险较高的患儿应当每年进行体检,当结节触诊明显、甲状腺两叶不对称和(或)颈部淋巴结异常时,可进一步行影像学检查。影像学检查一般选择甲状腺及颈部淋巴结彩超,CT检查对良恶性辨别的意义不如彩超,故一般不采用[2]。与成人PTC不同的是,儿童PTC常表现为广泛浸润,因此常出现一侧甲状腺腺叶或整个甲状腺弥漫性肿大,此时必须行超声等影像学检查。另外,对曾有辐射暴露史的儿童,超声可检出触诊无法发现的微小结节。由于头颈部放疗在儿童其他肿瘤的治疗上应用相当普遍,因此,治疗后应常规检查和随访甲状腺疾病相关指标[3]。由于甲状腺体积随年龄而改变,故结节大小不能作为预测结节性质的指标,必须结合超声特点及临床危险因素进行判断。边界不规则、实性或以实性为主、伴强回声区等超声征象更常发生在甲状腺癌[4],应对此类结节重点评估。但是,也有研究认为,甲状腺超声征象对儿童甲状腺结节良恶性的鉴别意义不如成人,微小钙化可能提示为甲状腺癌,而囊性结节往往为良性[5]。对存在甲状腺癌家族史、头颈部放射史、细胞学检查结果为可疑、随访中结节体积增大以及合并桥本甲状腺炎的甲状腺结节患儿均应行FNAC[6]。FNAC作为细胞病理学检查,可为患儿结节性质的判定提供简单、快速而又精确的参考[7]。

FNAC应当在超声引导下进行。由于儿童散发的甲状腺髓样癌(medullarythyroidcarcinoma,MTC)发病率极低,且目前儿童降钙素水平的参考范围并未统一,降钙素测定对儿童结节的评估意义有限。由于儿童甲状腺髓样癌大多数呈现家族聚集性,遗传性的髓样癌表现为多发性内分泌腺瘤或者家族型,因此如果怀疑为髓样癌,应当进一步进行突变基因分析,并注意是否伴发甲状旁腺肿瘤和嗜铬细胞瘤[8]。分子诊断技术已在成人中得到应用,但相关的儿童人群研究数据有限。2009年美国甲状腺学会关于甲状腺结节的诊疗指南指出,对FNAC不能确诊的儿童甲状腺结节病例可行甲状腺癌分子标志物检测,以提高诊断灵敏度[9]。另有少数单中心研究显示,17%的儿童患者在FNAC后发现基因突变或重排,而此类患者皆为恶性,故术前FNAC为意义不明确的细胞非典型性病变或滤泡性病变、滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤、可疑恶性或恶性,这些患者均应接受手术治疗。值得注意的是,与成人相比,儿童PTC更多出现基因重排,而原癌基因点突变发生率较低。因此,儿童出现B ̄Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(B ̄Rafprotooncogeneser ̄ine/threonineproteinkinase,BRAF)突变极为少见,而RET/PTC重排则更多见,后者并不像BRAF点突变影响钠碘转运体的表达,这可能是儿童PTC接受放射碘治疗效果更好的原因[10]。

2儿童甲状腺癌的治疗

儿童甲状腺癌的治疗需要多个学科的临床专家合作进行。治疗过程应当包括进行术前准备、甲状腺癌手术、持续性的术后复发风险评估、术后131I治疗及血甲状腺球蛋白(serumthyroglobu ̄lin,Tg)监测和放射性碘全身扫描随访[11]。

2.1手术治疗

在成年患者,对于未发生转移的直径<1cm的微小甲状腺癌,一般认为复发风险较低,故选择甲状腺次全切除术。然而对于此类儿童患者,该术式的疗效尚待确定,尤其是对于年龄较小的患儿,直径接近1cm的病灶已占据其甲状腺较大面积,故在选择该术式时应当更加谨慎。多数研究显示,进行甲状腺次全切除术后的患儿甲状腺癌复发率较高[12]。而且,大多数甲状腺癌患儿在癌症对侧腺叶也可发现明显的病理改变,甲状腺全切术可以去除癌症残留和复发的潜在危险,避免因复发而再次手术[13],也更有利于术后同位素的检查和治疗、血清Tg的随访。因此,对大部分PTC患儿,甲状腺全切术是手术治疗的首选。如有必要,还应清扫可能侵犯的淋巴结。目前最常进行的是中央区淋巴结的清扫,清扫术后最常见的并发症是永久性低钙血症及喉返神经损伤,其发生概率约为30%~40%[14]。2015年美国甲状腺学会儿童甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理指南强调,若术前FNAC结果为恶性,或临床发现甲状腺外侵犯或局部转移,推荐行中央区淋巴结清扫(cen ̄tralneckdissection,CND),因为可降低再次手术概率,增加无病生存率[10]。对于无甲状腺外侵犯或局部转移的PTC儿童患者,是否要行预防性中央区淋巴结清扫(prophylacticcentralneckdissection,pCND),应根据肿瘤病灶数、大小和外科医师经验制定。单病灶者行同侧CND,再根据术中情况判断是否需行对侧CND。清扫时,推荐根据淋巴结分区进行。甲状腺全切术联合pCND是否可减少术后131I治疗和再次手术的概率,并增加无病生存率,仍需要更多临床证据。另外,除非对细胞学证实存在颈侧区淋巴结转移的患儿行侧区淋巴结清扫,一般不推荐常规行颈侧区淋巴结清扫。

2.2131I治疗及药物治疗

术后131I治疗的适应证目前也存在较多争议。争议的焦点在于未发现淋巴结转移及远端转移的甲状腺癌患儿是否需要进行辅助131I治疗。因为目前尚无证据明确此类患者经过131I治疗后可减少复发率,但对已有淋巴结转移和/或远端转移的患儿,进行131I治疗可延长其生存率、减少复发[12]。因此,一般多将131I治疗用于清除手术无法切除但摄碘的局部持续病灶、转移淋巴结及已发现或潜在的远处转移灶。对既往曾行131I治疗而疾病持续存在的患者是否再次行此治疗应结合患者病情和既往131I治疗反应,并权衡治疗利弊后决定。研究认为,131I治疗对预防甲状腺癌淋巴结转移效果优于预防肺转移[15]。为增加患儿131I治疗的疗效,应当保证促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone,TSH)>30mIU/L。故治疗前可停用甲状腺激素至少2周,多数患儿TSH可达到该水平。若TSH水平难以达到上述数值,或患者不能耐受甲减,可使用重组人TSH。低碘饮食有可能增加131I治疗的疗效。131I的剂量可根据经验预估,并保留患者因广泛肺部转移治疗所需剂量,或随后远处转移所需再次治疗剂量。某些抗癌药物,如索拉非尼可用于辅助治疗甲状腺癌,尤其是未分化癌。它是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂,主要作用于raf ̄1丝氨酸/苏氨酸激酶,从而抑制肿瘤的增长,其不良反应主要是高血压和皮疹[16]。另有体外研究发现,联合应用索拉非尼和魏非灵治疗PTC和未分化癌可增强疗效,且减弱单独应用索拉非尼的远期毒性[17]。这一药物应用于儿童甲状腺癌的临床研究比较少见。对于多次复发或不断进展的儿童甲状腺癌,可尝试应用该类药物治疗[19]。

2.3术后随访

术后随访主要依靠放射性碘全身扫描和Tg水平的测定。相比于成人,儿童甲状腺癌更易伴有淋巴结侵犯和远端转移。DTC的癌细胞不同于髓样癌,其可摄取碘,故可通过放射性碘全身扫描发现DTC的转移灶和残留灶[20]。但这一检查只应用于甲状腺全切术或次全切术后,因为正常甲状腺细胞比肿瘤细胞浓缩碘的能力更强,如存在较多正常甲状腺组织时,不容易发现肿瘤。Tg是一种内生性的甲状腺激素相关蛋白,由甲状腺和甲状腺癌组织分泌,故亦作为WBS的辅助手段监测DTC复发。目前认为,当患儿患有甲状腺功能减退症时,Tg水平>8μg/L,或者注射重组人TSH时Tg水平仍>2μg/L,均提示疾病复发或有甲状腺残留组织。TSH水平不高时Tg难以测得,Tg抗体可以干扰对Tg的检测,因此,检测患儿抗体水平也非常重要。另外,有研究表明,血清TSH可以反映甲状腺癌的存在,已被作为一项新的预测甲状腺癌的指标[21]。足够量的左旋甲状腺素治疗可抑制内源性TSH的合成,继而可限制肿瘤生长,但抑制的程度尚有争议。目前,尚无比较儿童DTC术后行不同程度TSH抑制治疗方案之间结局、风险和获益的研究。故美国甲状腺学会的儿童甲状腺癌指南推荐,儿童TSH抑制的目标应基于儿童PTC的风险等级,低、中和高风险患者TSH目标分别为0.5~1.0mIU/L、0.1~0.5mIU/L和<0.1mIU/L[10]。如发现或怀疑疾病持续存在,可继续维持该目标,否则可在治疗一段时期后将TSH恢复到正常范围或正常低值。儿童甲状腺癌术后TSH抑制应用TSH抑制的同时也需考虑其潜在危险,如长期过度使用左旋-T4后可能出现的并发症,包括可能会引起生长加速、骨龄提前、性早熟、学习受影响、心律失常和骨量减少或骨质疏松等。

3儿童甲状腺结节的预后

相比于成人的同种肿瘤,儿童甲状腺肿瘤生存率较高,即使处于进展期并且有转移的儿童其甲状腺结节预后也非常好[14]。对儿童甲状腺癌患者进行的长期观察发现,本病的10年、20年和30年的生存率分别为99%、95%和90%[22]。值得注意的是,儿童和青少年的甲状腺癌的复发率很高[22]。肿瘤向甲状腺周围浸润、手术范围过小、远端转移等都会导致15岁以下儿童复发风险升高。以上治疗手段中,放射碘的应用和TSH抑制的治疗对此类患者是否必要及其收益如何,还需要进一步研究。

4总结

相比于成人,儿童甲状腺结节的恶性风险更高,复发更频繁,严重危害了儿童的正常生长发育。因此,及时发现儿童甲状腺癌并给予治疗非常重要。FNAC是鉴别甲状腺结节良、恶性的重要方法,可以有效提高恶性结节的检出率。外科手术仍是儿童恶性结节的首选治疗手段,因儿童甲状腺癌的复发率相对成人较高,故应加强随访。目前对儿童甲状腺结节的内科治疗已开始关注抗癌药物的治疗效果,尚需更多研究明确其疗效及不良反应。

作者:徐书杭1;李春睿2;刘超1 单位:1.南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病科,2.阳光融和医院糖尿病中心内分泌科

抗癌之窗杂志责任编辑:张雨    阅读:人次