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茶多酚预防和治疗牙周炎的研究

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[摘要]茶多酚是提取自茶叶的天然化合物,其预防疾病和促进健康的作用日益受到重视。本文就茶多酚在牙周炎中的抗菌、抗炎、抗氧化、抗骨吸收及生物利用度等方面研究作一综述,为茶多酚预防和治疗牙周炎的基础研究及临床应用提供参考。

[关键词]茶多酚;牙周炎;综述

牙周炎与细菌性生物膜相关,以牙周支持组织破坏为结果的炎性疾病。如不及时治疗,将导致牙齿脱落,并可增加全身性疾病如心血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎、早产、呼吸道感染等风险[1]。牙周炎有多种病因,研究最多的是微生物和免疫学因素。最近研究认为生物膜或牙菌斑不足以导致牙周炎,牙周微生物生态失衡以及由此诱发的机体免疫炎性反应是导致牙周组织破坏的主要病因[2]。因此,解决细菌和炎症两大主要问题是预防治疗牙周炎的关键。茶多酚(teapolyphenols,TP)是茶叶所含的一类多羟基类化合物,其中儿茶素类化合物为TP的主要活性成分,包括表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG],EGCG是TP中含量最多、生物活性最强的成分[3]。日常饮用绿茶对健康具有促进作用,这主要归功于绿茶中高含量的EGCG以及其它类黄酮儿茶酚。实验及人类流行病学研究结果显示,TP具有抗菌、抗炎、抗氧化、调节免疫等多种作用[4]。

1TP与牙周致病菌

研究证实,TP能够抑制包括牙龈卟啉单胞菌(Porphy-romonasgingivalis,Pg)、中间普氏菌、伴放线放线杆菌及具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,Fn)等多种牙周重要致病菌[5]。TP的广谱抗菌性与其抗菌机制的多样性有关。

1.1破坏细菌细胞膜

细胞膜对于维持细胞内外物质交换及代谢至关重要。EGCG可通过损伤细胞膜,导致细胞裂解,从而抑制细菌生长。TP对细胞膜损害的作用机制目前尚无定论。一些研究认为,TP可能通过氢键结合到细胞膜的脂质双分子层,从而改变其分子层结构,破坏细胞膜功能,发挥抗菌作用[6]。也有证据表明TP的抗菌活性可能归因于其生成的过氧化氢对细胞膜的损害[7]。此外,EGCG还可通过调控与细胞膜结构和功能密切相关的基因抑制细菌生长[8]。最近研究报道,EGCG和茶黄素可诱导口腔黏膜细胞分泌人类β-防御素[5,9],其通过穿透细菌脂质双分子层形成孔道,导致细胞内容物渗漏和释放而发挥抗菌作用[10]。

1.2抑制细菌物质合成及代谢

脂肪酸是细菌磷脂细胞膜的重要组成部分,也是细菌重要的能量来源。β-酮脂酰-ACP还原酶(β-ketoacyl-ACPreductase,FabG)和烯脂酰-ACP还原酶(enoyl-ACPreductase,FabI)在脂肪酸延伸过程中起着重要作用,EGCG能够竞争性抑制特定的FabG和FabI还原酶的辅因子而抑制其活化,从而抑制细菌脂肪酸合成[11]。铁是大多数细菌生存所必须的营养物质,牙周重要致病菌Fn可裂解红细胞释放血红蛋白,为自身及其它牙周致病菌提供铁源,促进细菌繁殖,而TP可剂量依赖性抑制Fn溶血活性,减少铁来源,同时TP还可与铁形成非活性的氧化还原络合物,进一步减少铁来源而发挥抗菌活性[12]。此外,绿茶来源的生物类黄酮还能够抑制细菌三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)合成酶活性,阻碍细菌能量和物质代谢[13]。

1.3抑制细菌粘附和生物膜形成

葡糖基转移酶是早期牙面定植菌———变异链球菌的毒力因子之一,在介导细菌对牙面的粘附和定植中起重要作用。TP特别是EGCG可显著抑制变异链球菌葡糖基转移酶活性,减少细菌粘附,有效预防牙周炎[14]。Fn在龈下生物膜形成过程中扮演着核心角色,Fn通过桥接方式使早期定植菌链球菌、放线菌以及后期定植菌Pg、福赛斯坦纳菌、齿垢密螺旋体等组成细菌性生物膜,嵌入生物膜的细菌对机械清除和抗菌剂的抵抗能力会增强。EGCG不仅能够抑制Fn生物膜的形成,还可剂量依耐性降低嵌入生物膜中细菌的活性,减少对牙龈上皮细胞的附着,从而发挥抑菌和抗粘附作用[12]。研究发现,EGCG可通过损伤Pg细胞膜,抑制生物膜形成,并产生大量外膜囊泡[7],外膜囊泡内的牙龈蛋白酶则可促使伴放线放线杆菌脱离生物膜[15]。

1.4抑制细菌毒力因子

Fn代谢产生H2S等挥发性硫化物可引起口臭,对黏膜细胞具有很高毒性,EGCG可明显抑制H2S产生,减轻炎症反应[16]。临床研究报道,绿茶漱口水可减少H2S产生,减轻口臭[17]。绿茶提取物还可剂量依赖性地降低Pg主要毒力因子编码基因包括参与宿主定植的fimA、hagA、hagB基因、参与组织破坏的rgpA、kgp基因和血红素合成基因hem的表达[18]。此外,EGCG可显著抑制变异链球菌毒力因子葡糖基转移酶活性[14]。

2TP与牙周炎症反应

2.1Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)信号通路TLRs作为机体天然免疫屏障,通过识别病原菌介导牙周炎症和组织破坏。TLR信号通路分为髓样分化因子88(mye-loiddifferentiationfactor88,MyD88)和TIR结构域接头分子(TIR-domain-containingadapter-inducinginterferon-β,TRIF)依赖性两条途径,除TLR3外,均可通过MyD88激活核因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)诱导炎症基因表达,参与宿主防御[19]。研究发现,EGCG可同时抑制MyD88和TRIF依赖的TLRs信号通路,进而抑制脂多糖诱导的NF-κB活化及下游炎症因子靶基因表达[20]。EGCG还可通过细胞表面受体67kD层粘连蛋白受体抑制TLR2信号通路,同时通过Toll作用蛋白(Toll-interactingprotein,Tollip)负向调控,进而抑制NF-κB、MAPKs激活及促炎因子的产生[21]。

2.2NF-κB信号通路NF-κB是调控促炎因子、趋化因子和粘附分子基因表达的重要转录因子。研究发现,EGCG可抑制NF-κB抑制蛋白降解及NF-κB的活化转录,下调促炎因子和粘附分子表达,从而抑制肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)诱导的炎症反应[22]。EGCG可降低多氯联苯(polychlorinatedbiphenyl,PCB)126诱导的内皮细胞p65表达,阻止p65核转位,并通过调控组蛋白乙酰化水平,下调NF-κB相关基因的表达[23]。Fn能强烈激活u937-3细胞NF-κB信号通路,而125mg/LEGCG和茶黄素几乎可完全阻止NF-κB活化[24]。此外,一些研究发现不同剂量的EGCG对NF-κB产生截然相反的作用。较高浓度(50~300μmol/L)EGCG可剂量依赖性抑制NF-κB活化[25],相反,浓度为10μmol/L时则可活化NF-κB[26]。导致这种差异可能是由于微环境或是不同细胞的敏感性不同。

2.3抗氧化作用氧化应激是牙周炎症发生的一个重要病理生理机制。炎症过程中会产生多种氧化物,如活性氮簇(reactivenitrogenspecies,RNS)和活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS),当抗氧化系统无法有效清除时,则导致细胞损伤和组织炎症,加重牙周组织破坏。TP等酚类化合物和黄酮类化合物能够与RNS、ROS相互作用,终止随后的链反应,抑制炎症和细胞损伤。研究发现,血管紧张素Ⅱ和IL-6可诱导巨噬细胞产生ROS,而经EGCG预处理后显著降低了ROS的生成[27]。TP还可抑制脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合酶基因表达及体外培养的巨噬细胞活性,降低氧化损伤[28]。

3TP与牙槽骨吸收

EGCG对软骨、骨和滑膜成纤维细胞的活性有不同的调节作用。研究发现,EGCG可促进牙周膜细胞Ⅰ型胶原、碱性磷酸酶及成骨转录因子RUNX2的表达,可显著增强牙周膜细胞成骨分化,促进牙周骨组织再生[29]。牙槽骨吸收过程中,NF-κB受体活化因子(receptoractivatorfornuclearfactor-κB,RANK)/NF-κB受体活化因子配体(receptoractivatorfornuclearfactor-κBligand,RANKL)/骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)通路起调节平衡的作用,RANKL促进骨吸收,OPG抑制骨吸收。研究发现,摄入绿茶不仅可抑制RANKL表达,还可增强抗炎因子IL-10、成骨转录因子RUNX2和OPG的表达,从而减轻1型糖尿病大鼠牙槽骨吸收[30]。前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)主要由成骨细胞分泌,是依赖RANK的破骨细胞分化和骨吸收主要诱导因子。研究发现,EGCG体内体外均可下调前列腺素E合成酶-1、-2的表达,抑制成骨细胞PGE2分泌,进而抑制RANKL的表达,减少牙槽骨吸收[31]。

4TP生物利用度

生物利用度是TP在人体器官发挥生物活性的重要因素。饮茶后人体血液中TP浓度通常约为0.5μmol/L[32]。即使口服高浓度的TP,由于物质转运及代谢,到达不同的靶器官的TP仍可能低于预期浓度。7g/L绿茶水含口中一定时间,唾液中的EGCG的浓度可达153μmol/L[33],这一浓度是饮茶后血液TP浓度的306倍。而浓度为1g/L儿茶素含服,EGCG的浓度足够破坏已建立的细菌生物膜,经唾液稀释,EGCG的浓度仍能抑制生物膜的形成[7]。因此,TP口腔局部吸收和生物利用度相较全身用药更加简单有效。目前,用于口腔局部治疗的TP产品包括片剂、凝胶以及漱口水、牙膏、口香糖等。一些制剂新技术也不断应用,如纳米颗粒制备、儿茶素结构修饰等,不仅提高了TP生物利用度,使之更易进入组织和细胞,还通过缓释技术达到了有效浓度长时间作用的效果。

5总结和展望

TP作为茶中的主要天然活性成分,在抑制牙周病原菌、控制牙周炎症、抑制牙槽骨吸收等方面展现的广泛生物活性日益受到重视。随着研究的不断深入,TP的药理机制逐渐明确,但由于TP成分复杂,性质并不稳定,生物转化及代谢产物生物学意义尚不明确,加之生物利用度的制约,使TP在医学领域的应用受到一定限制,牙周治疗产品单一且少。因此,未来也应对TP代谢成分的活性及生物利用度作进一步研究,利用制剂新技术提高TP的医学应用价值。

作者:许伟;宋琦 单位:遵义医学院附属口腔医院病理科

安徽预防医学杂志责任编辑:张雨    阅读:人次