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儿童间质性肺疾病的再认识及诊疗

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1流行病学

因疾病定义及研究方法不同,发病率不一。德国16岁以下儿童除外继发于系统疾病者,ILD每年新发病率为1.32/百万,大多在生后第1年内诊断[3]。英国和爱尔兰一项只纳入经肺活检诊断为儿童ILD的研究显示发病率为3.6/百万[4]。儿童ILD约10%为家族遗传性[5],病死率约15%[4]。目前发病率呈上升趋势。中国目前尚缺乏发病率数据,但近年来病例报道渐多,参考国外的发病率,我国ILD患儿人数众多,所以提高对儿童ILD的诊断水平和及时救治迫在眉睫。

2病因

儿童ILD与成人相比,病因有很大差异,还包含代谢性、先天性及吸入性因素。常见的病因有4类:①与肺泡结构紊乱有关的ILD;②与全身疾病有关的ILD;③婴儿期特有的ILD;④与环境暴露有关的ILD。法国罕见肺疾病中心的一项前瞻性研究表明儿童ILD男女发病性别比为0.9,诊断时年龄中位数为1.5岁,明确病因的占72.7%,其中表面活性物质功能遗传性缺陷、肺泡蛋白沉积症、肺含铁血黄素沉积症、结节病约占1/2[6]。

3分类

3.1按发病年龄分类

儿童ILD按发病年龄分为婴儿特有的ILD及非婴儿特有的ILD[7]。婴儿特有的ILD:①弥漫性肺发育异常(如先天性肺泡发育不良、ACD-MPV);②肺生长发育异常:因羊水过少、先天性膈疝、胸腔占位等所致的肺发育不全;慢性新生儿肺疾病;染色体异常如21-三体综合征;先天性心脏病;③表面活性物质功能遗传性缺陷:SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2.1/TTF1等基因突变;肺泡蛋白沉积症;赖氨酸尿性蛋白耐受不良;④病因尚不明确:如肺间质糖原累积症、NEHI。非婴儿期特有的ILD:①免疫功能正常者的ILD:见于感染及感染后(尤腺病毒感染)、环境因素(过敏原、毒物、加湿器消毒剂[8]等吸入)、嗜酸细胞性肺炎、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、特发性肺含铁血黄素沉积症;②免疫功能抑制者的ILD:见于机会性感染、化疗、放疗或药物反应、移植或排斥反应;③与全身疾病相关的;④未分类的ILD:如终末期疾病、经组织病理未明确诊断的。

3.2按原发于肺部还是继发于全身性疾病分类

原发于肺部的ILD:包括肺泡出血综合征、吸入综合征、肺部生长发育异常、药物或放射性物质导致的肺疾病、过敏性肺炎、感染或感染后的慢性肺疾病、NEHI、肺泡蛋白沉积症、慢性嗜酸细胞肺炎、肺间质糖原累积症、肺血管异常、肺泡微石症、表面活性物质功能遗传性缺陷等。继发于全身性疾病的ILD:见于结缔组织疾病如系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化、混合型结缔组织病、类风湿关节炎等、NKX2.1/TTF1突变所致的脑-肺-甲状腺综合征、Goodpasture综合征、先天性角化不良、免疫缺陷和淋巴组织增生异常、郎格汉斯组织细胞增生症、尼曼-匹克病、粘多糖病、恶性肿瘤、神经皮肤综合征、赖氨酸尿性蛋白耐受不良、结节病等。然而,一些ILD没有明确病因,也缺乏全身性疾病的提示,需要肺活检经组织病理学协助分类。

4临床表现

儿童ILD常有以下临床表现:①新生儿出现不能解释的呼吸衰竭,或早产儿存在与其并发症不相符的慢性肺部疾病;②小婴儿出生后几月内,出现急性病毒性呼吸道感染及呼吸衰竭、高碳酸血症及持续性低氧血症;③婴儿或儿童有持续气促、湿啰音、低氧血症、慢性咳嗽;④婴儿和低龄儿童出现喂养困难、体重不增、胃食管反流;⑤大龄儿童出现运动耐力下降及杵状指;⑥患儿有肺疾病家族史或同胞中有类似疾病;⑦肺部影像学呈原因不明的弥漫性浸润改变。

5鉴别诊断

儿童ILD诊断应遵循程序性诊断策略。首先需除外其他更常见的疾病如囊性纤维化、先天性/获得性免疫缺陷、先天性心脏病、支气管肺发育不良、肺部感染和胃食管反流、吞咽功能障碍、喉、气管及食管解剖学异常等。

6诊断

诊断时需考虑儿童肺发育及成熟状态、免疫、遗传因素,然后进一步完善病原学、血清免疫学、遗传基因、肺活检等。需评估病情的严重程度,相关因素包括低氧血症、肺功能、肺动脉高压、生长发育状态、免疫功能、家族史、疾病加重或好转的趋势[9]。感染、吸入、机械通气的气压伤或高氧性肺损伤可导致病情恶化[10]。

6.1病史

不能解释的新生儿呼吸衰竭,需考虑表面活性物质功能遗传性缺陷及其他婴儿特有的ILD;足月婴儿除呼吸增快外,无其他表现,需考虑NEHI;喂养困难需考虑吸入性肺炎;咯血提示肺泡出血综合征;发热、急性呼吸道感染提示感染性疾病;暴露于鸟类或有机粉尘环境提示过敏性肺炎;有结缔组织疾病、免疫缺陷病时,ILD可能继发于全身性疾病;有骨髓增生不良的家族史或过早毛发灰变需考虑先天性角化不良;有慢性肺疾病家族史或同胞受累提示遗传性ILD。

6.2查体

紫绀、杵状指提示病情严重。晚期ILD可出现肺动脉高压、肺源性心脏病。慢性和进展期病例可出现生长发育迟缓。还应注意肺外表现,如皮肤、眼睛、指甲、淋巴结异常,贫血、肝脾肿大等。

6.3遗传学检测

目前与儿童ILD发病相关基因研究包括:①表面活性物质功能遗传性缺陷与SFTPB、SFT-PC、ABCA3或NKX2.1基因突变有关。②部分ACD-MPV的新生儿存在FOXF1缺失或变异[11],或亲代为该基因的镶嵌型,可导致子代发病,对有家族史的家庭应进行遗传咨询[12]。③粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体a链基因与肺泡蛋白沉积症发病相关。此外该病还与CSF2RA[13]及甲硫氨酰tRNA合成酶(MARS)基因[14]突变有关。④FLNA基因突变与致死性囊性肺疾病有关。⑤GATA-2转录因子突变与免疫缺陷、感染有关,有研究显示该基因变异可以儿童间质性肺疾病为首发临床表现[15]。⑥COPA变异与自身免疫性关节炎、血管炎及慢性肺疾病有关,其a亚基变异可导致遗传性自身免疫介导的间质性肺疾病[16]。⑦淋巴细胞间质性肺炎与STAT3[17]和LRBA[18]变异有关。

6.4肺功能

ILD是限制性通气障碍,但一些类型也表现为阻塞性通气障碍,如闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎及过敏性肺炎。肺功能检查指标包括:①呼吸量:包括一秒钟用力呼气量(FEV1)、最大肺活量(FVC),常有FVC和FEV1下降,FEV1/FVC正常或增高。②肺容量:肺总容量(TLC)正常或下降,残气量(RV)/TLC增高。③单次呼吸一氧化碳弥散能力(DL-CO)下降。

6.5影像学

6.5.1胸部X线片呈弥漫性网点状或磨玻璃样影,但缺乏特异性。NEHI则表现为正常、过度充气或支气管周围袖套征。

6.5.2CT优于胸部X线片,可减少肺活检的需要并确定肺活检部位。高分辨CT(HRCT)能更好地显示间隔增厚、磨玻璃样影、马赛克样衰减、肺囊肿、结节和实变。在病变程度、分布和严重度上,与疾病有更好的相关性。对于显著呼吸急促的患儿,可用麻醉或控制通气高分辨CT(CV-HRCT)减少运动伪差,获得更清晰的影像。

6.6支气管肺泡灌洗

可鉴别感染、吸入及出血;对一些类型如朗格汉斯组织细胞增生症、肺泡蛋白沉积症、溶酶体贮积症、结节病及过敏性肺炎有诊断意义。

6.7肺活检

为诊断ILD的金标准。仅有肺部表现、无其他系统疾病的患儿,无创检查不能确定诊断者,可经肺活检协助诊断。每种组织病理改变都与特定的病因或潜在的全身性疾病相关。常见的组织病理类型包括肺泡蛋白沉积症(PAP)、细胞间质性肺炎、婴儿慢性肺炎(CPI)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、弥漫性肺泡损害/急性间质性肺炎(DAD/AIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)/滤泡性细支气管炎、非特异性间质性肺炎(NSIP)等。经胸腔镜肺活检和开胸活检的诊断率接近,但前者的手术持续时间、住院时间及胸腔引流时间更短。不推荐经支气管肺活检,因其组织量相对少,对弥漫性肺疾病的诊断价值有限。

7治疗

儿童ILD的治疗方法包括:

7.1支持治疗

减少烟及其他吸入性刺激物的暴露、营养支持、氧疗、锻练、规范疫苗接种等。

7.2特异治疗

抗感染、应用支气管扩张剂、改善吞咽及返流、回避过敏原、对肺泡蛋白沉积症进行全肺灌洗。

7.3糖皮质激素

应用范围有结缔组织疾病所致的ILD、过敏性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、结节病、毛细血管炎。此外,表面活性物质功能遗传性缺陷、弥散型肺间质糖原累积症、感染后的细支气管炎应用激素可能有效。

7.4其他药物

氯喹或羟氯喹对部分ILD有改善作用,包括脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、肺出血综合征/毛细血管炎。或用环磷酰胺、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤代替羟氯喹;甲氨喋呤、环孢霉素A、大剂量静脉丙球亦有应用。此外,中医治疗较单纯西医治疗有许多优点,如对肺纤维化效果好,不良反应小,目前渐成为研究热点。

7.5肺移植

对上述治疗无反应的严重进展期患儿,符合肺移植标准时可进行肺移植,5年生存率约50%。

8结论

综上,儿童间质性肺疾病是严重危害儿童健康的一类疾病,在过去近20年内,儿童ILD的研究进展巨大,但仍有诸多问题亟待解决:ILD发病机制尚不明确;缺少多中心、随机对照、双盲的临床试验;药物评价标准不统一;更有效的抗纤维化药物治疗待探讨等。期待未来加强临床-影像-病理多学科、多中心合作,在儿童ILD基础领域及临床治疗上取得更大突破。

作者:钱晨;杨爱君 单位:首都医科大学附属北京友谊医院儿科

儿童间质性肺疾病的再认识及诊疗责任编辑:张雨    阅读:人次