水分配系数的三维构效关系范文

《环境科学学报志》2014年第九期

1材料与方法(Materialsandmethods)

1.1数据来源36个卤代苯（包括12个氟代苯、12个氯代苯和12个溴代苯）中已有的23个水溶解度(-lgSw)、24个正辛醇/水分配系数(lgKow)的实验数据取自文献(Qiuetal.,2007).化合物的名称及实验数据列于表1.

1.2分子构建及结构优化所有36个化合物的分子结构均经过Tripos标准分子力场进行能量优化,能量收敛标准为0.05kcal•mol-1•Å-1,分子中原子净电荷采用Gasteriger-Hückel方法计算,从而得到分子的最低能构象.分子的叠合是影响CoMFA和CoMSIA模型结果的重要因素(Tervoetal.,2004;Huetal.,2004),由于所有化合物中都含有苯环,因此以苯环作为叠合骨架,以活性最高的24号化合物作为叠合模板进行叠合.

1.33D-QSPR分析CoMFA和CoMSIA分析由SYBYL7.3工作站完成,采用Tripos标准场,静电场能和立体场能的阙值设定为30kcal•mol-1,以sp3杂化的C+为探针原子对叠合分子网格上的静电场能和立体场能的大小和分布进行计算,每隔2.0Å设置一个检测点.其它的值均为缺省值.与CoMFA相比,CoMSIA采用距离相关的高斯函数计算分子相似性指数,在CoMFA静电场和立体场基础上,增加了疏水场,氢键供受体体场等结构参数,其结果受化合物匹配规则的影响相对较小,并且能更加直观地揭示化合物的构效关系(Gerhardetal.,1994).理论上CoMSIA可以克服CoMFA的一些内在缺陷(Robertetal.,1983),但是并不一定能得到比CoMFA更好的结果(Rudigeretal.,2000).因此,本文结合CoMFA和CoMSIA两种方法进行3D-QSPR研究以相互验证和补充,有助于得到可靠的预测模型.在CoMSIA分析中,由于卤代苯类化合物没有氢键供受体特征,因此共计算了3种三维结构特征场对构效关系模型的影响,分别为立体场(S)、静电场(E)和疏水场(H).采用偏最小二乘回归方法(PLS)对已有实验数据的部分化合物（另一部分作为测试集）与三维分子结构信息进行统计分析,首先通过“逐一剔除”交叉验证的方法确定最佳主成份数n和交叉验证相关系数(Q2),然后在上述最佳主成份数下进行非交叉验证,得到非交叉验证相关系数(R2),从而构建得到CoMFA和CoMSIA模型.模型的质量由Q2、R2、标准误差(SE)和F检测值来度量.

2结果与分析(Resultsanddiscussion)

2.1-lgSw与lgKow的实验值和预测值表1列出了部分卤代苯的-lgSw和lgKow的实验数据和预测数据.

2.2叠合结果目标化合物分子的叠合效果是影响CoMFA和CoMSIA模型结果的重要因素,分子叠合效果如图1所示,表明所有的分子均能很好地叠合.

2.3-lgSw与lgKow的CoMFA和CoMSIA分析结果与分析利用已有的23个-lgSw和24个lgKow数据进行分析,随机选择1号,13号,21号和27号化合物(氟、氯、溴取代苯至少各取1个)作为测试集化合物,其余作为训练集进行PLS分析,建立得到CoMFA和CoMSIA模型,并使用模型预测了没有实验数据的13个-lgSw和12个lgKow数据,预测数据列于表1,模型统计参数列于表2.由表2可知,对于-lgSw,CoMFA和CoMSIA模型最佳主成份数n为4,交叉验证相关系数Q2前者为0.902,后者为0.940,后者稍大于前者.常规相关系数R2分别为0.982和0.986,标准误差SE分别为0.246和0.215,F检验值分别为193.674和254.849.模型的系列统计参数表明-lgSw的CoMFA,CoMSIA模型具有较强的稳定性和良好的估算能力.由估算值及差值(估算值与实验值之差)可见,CoMFA模型估算值中,误差最大的是3号化合物,相对误差为18.78%,CoMSIA模型估算值中,误差最大的是1号化合物,相对误差为17.32%,其余估算值与实验值都很接近:在有实验数据的23个化合物中,CoMFA模型相对误差小于10%的数量达到了17个,而CoMSIA模型达到了20个.估算结果表明CoMFA,CoMSIA模型可以用于该类化合物-lgSw的预测.CoMFA模型还表明立体场效应对-lgSw的影响要大于静电场效应,表现在立体场(S)的贡献值为0.810,而静电场(E)的贡献值仅为0.190.而在引入疏水场(H)的CoMSIA模型中,H的贡献值达到了0.657,而S和E的贡献值分别为0.229、0.114,CoMSIA模型进一步说明取代基的疏水特性对于该类化合物的水溶解性能有重要影响,而立体场次之,静电场影响较小.对于lgKow而言,模型系列统计数据与-lgSw基本相似,并且表现出比-lgSw模型更好的相关性和预测能力,具体数值参见表1和表2.

2.4-lgSw三维等势图图2为-lgSw的CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图(图中分子为六氯苯).图2(a)为CoMSIA模型疏水场分布图.图中白色区域表示在该区域引入的卤原子疏水性越强-lgSw越大,即越难溶于水.由图2(a)可以看出,分子周围被白色区域所包围,说明在苯环任意取代位引入疏水性强的卤原子,-lgSw值越大.常见卤原子疏水性强弱次序为Br>Cl>F,在其他位置取代基相同的情况下,白色区域引入“Br”原子的化合物-lgSw的要大于引入“Cl”原子和“F”原子的化合物,而引入“Cl”原子要大于引入“F”原子.这与-lgSw的实验数据一致,比如1,2-二溴苯>1,2-二氯苯>1,2-二氟苯、1,4-二溴苯>1,4-二氯苯>1,4-二氟苯、1,2,4-二溴苯>1,2,4-二氯苯,模型表征与实验结果相一致,很好的验证了模型的准确性.同时,疏水场的贡献值最大,为0.657,表明卤代苯化合物的水溶解度主要受卤原子的疏水性特征影响.图2(b)为CoMSIA模型立体场,图2(c)为CoMFA模型立体场,图中绿色区域表示此区域引入的卤原子体积越大-lgSw值越大,即水溶解度愈小,常见卤原子体积大小次序为Br>Cl>F,在其他位置取代基相同的情况下,绿色区域引入“Br”原子的苯衍生物水溶解度要小于引入“Cl”原子和“F”原子的衍生物,而引入“Cl”原子的水溶解度要小于引入“F”原子.这与实验数据一致,-lgSw实验数据中:1,2-二溴苯>1,2-二氯苯>1,2-二氟苯、1,4-二溴苯>1,4-二氯苯>1,4-二氟苯、1,2,4-二溴苯>1,2,4-二氯苯,都很好的验证了模型的准确性.

2.5lgKow三维等势图图3为lgKow的CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图,不同颜色的指示作用参见-lgSw等势图,图3(a)为CoMSIA模型疏水场分布图,苯环周围被白色区域所包围,说明在该位置引入“Br”原子的化合物lgKow要大于引入“Cl”原子和“F”原子的化合物,这与实验结果一致,如1,2-二溴苯>1,2-二氯苯>1,2-二氟苯、1,4-二溴苯>1,4-二氯苯>1,4-二氟苯.同时,疏水场的贡献值最大,为0.691,表明辛醇/水分配系数主要受卤原子的疏水性特征影响.图3(b)、图3(c)不再分析,参见-lgSw等势图.

2.6CoMFA,CoMSIA模型评价-lgSw和lgKow的CoMFA,CoMSIA模型的估算值列于表1,各模型的估算值与实验值的相关性如图4,图5所示.由图4,图5可见,所建模型的估算值与实验值相关性较高,没有明显偏离的点,可以用于估算同类化合物的活性值.由测试集化合物(1号,13号,21号和27号)的估算值可见,-lgSw的CoMFA和CoMSIA模型估算差值最大的都是21号,差值分别为-0.62、-0.38,相对误差分别为11.15%、6.83%.lgKow的CoMFA和CoMSIA模型估算差值最大的分别是27号和13号,差值分别为-0.18、-0.08,相对误差分别为4.42%、2.85%,一系列估算数据表明模型的估算值与实验值非常接近.使用模型对没有实验数据的化合物进行了预测,预测值很好的印证了三维等势图指示结果,相同位置引入Br原子的化合物-lgSw和lgKow均大于引入Cl原子和F原子的化合物,如1,2,3,4-四溴苯>1,2,3,4-四氯苯>1,2,3,4-四氟苯.引入卤原子的个数越多,化合物的疏水性越强,-lgSw和lgKow值越大.

2.7与DFT结果的比较文献[Qiuetal.,2007]采用密度泛函理论(DFT)方法，在B3LYP/6-31G*水平上全优化计算得到分子的结构参数:分子平均极化率(α)、偶极距(μ)、分子最高占有轨道能(EHOMO)、分子最低未占轨道能(ELUMO)、分子中原子的最正电荷(q+)、分子中氢原子的最正电荷(qH+)、分子中原子的最负电荷(q-)、分子的平均体积(Vm)等,并将结构参数作为理论描述符,通过线性回归得到了预测卤代苯-lgSw和lgKow的相关模型.经过比较DFT方法和3D-QSPR方法的结果得到以下几点结论:(1)DFT方法得到的-lgSw和lgKow模型相关系数R2分别为0.962和0.990,与本研究相比,-lgSw模型R2小于本研究结果（CoMFA为0.982,CoMSIA为0.986）,而lgKow模型R2小于CoMSIA模型的0.997,但是比CoMFA模型的0.983稍大;(2)在估算能力上,DFT方法得到的-lgSw模型估算差值最大相对误差达到了28.9%,分别高于本研究的CoMFA（17.88%）和CoMSIA模型（17.32%）,同样,DFT方法得到的lgKow模型预测差值最大相对误差达到了12.2%,分别高于本研究的CoMFA（10.47%）和CoMSIA模型（3.73%）,因此，本研究建立的3D-QSPR模型具有更好的估算能力;(3)DFT模型表明卤代苯的-lgSw随着qH+的增大而减小,lgKow随着q+的增大而减小,qH+与q+是与疏水性有关的结构参数,qH+与q+越大表明分子接受电子能力越强,越容易与水形成氢键,越易溶于水相,这与本研究得到的取代基疏水场越强,-lgSw和lgKow越小的结论相似;(4)DFT模型还表明-lgSw和lgKow与体积Vm成正比,Vm越大的分子越不易进入水相而更容易分配到正辛醇相中,这与本研究立体场的贡献相似.但与DFT模型相比,本研究能够给出更直观的三维等势图,三维等势图能够清楚地显示在不同的取代位引入不同的基团相关活性将如何变化,如由疏水场、立体场图可以看出在相应取代位引入不同的基团活性将如何变化等,而DFT模型的预测则需要定量地知道有关结构参数的值,否则很难利用其进行预测.

3结论(Conclusion)

用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法,对卤代苯化合物的水溶解度(-lgSw)和正辛醇/水分配系数(lgKow)进行了三维定量结构-活性相关研究,分别建立了3D-QSPR模型并与已有文献报道的密度泛函理论(DFT)方法进行了对比.结果表明:(1)-lgSw的CoMFA和CoMSIA模型Q2分别为0.902和0.940,R2分别为0.982和0.986,两种模型均具有较高的稳定性和良好的预测能力,预测值与实验值较接近,模型相关系数和预测能力均优于DFT方法得到的模型.三维等势图表明取代基的疏水特性对水溶解性能有更为显著的影响,立体效应次之,静电场效应影响较小;(2)lgKow的CoMFA和CoMSIA模型Q2分别为0.926和0.988,R2分别为0.983和0.997.两种模型同样具有较高的稳定性和良好的预测能力,模型预测能力优于DFT方法得到的模型.三维等势图表明取代基的疏水特性对正辛醇/水分配系数有更为显著的影响,立体效应次之,静电场效应影响较小;(3)两种基于不同维数的结构参数所建立的模型在解释机理上能相互印证,但是3D-QSPR方法能够提供更为直观的三维等势图,可以清楚地看到在不同取代位引入不同的基团相关活性的发展趋势.

作者：王甫洋张学胜刘辉单位：南京大学金陵学院化学与生命科学学院南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室