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埃索美拉唑镁的合成工艺范文

时间:2022-09-05 11:53:54

埃索美拉唑镁的合成工艺

《食品与药品杂志》2014年第三期

1仪器

熔点仪(BuchuB-545,温度计未校正);高效液相色谱仪(Waters600E);α1-酸性糖蛋白键合硅胶柱(大赛璐药物手性技术公司)。

2方法

2.15-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(4)的合成配电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和油浴锅的500mL三颈圆底烧瓶中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(3)(26.8g,0.15mol)、水30mL、氢氧化钠(6.0g,0.15mol)和甲醇(200mL),搅拌溶解后,加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(2)(33.3g,0.15mol),加热搅拌回流3h。反应完毕,减压回收溶剂,加入丙酮(25mL)搅拌析晶,冰水浴搅拌1h,过滤,得奥美硫醚粗品(4)。粗品用乙酸乙酯(200mL)加热回流,趁热过滤,滤液降温析晶,过滤,得类白色固体(46.5g,收率94.3%),mp118.5~119.5℃(文献[4]:118~119℃)

2.2埃索美拉唑钾盐(5)的制备于250mL四口瓶中加入甲苯(185mL),化合物(4)(39.0g,0.12mol),D-(-)-酒石酸二乙酯(4.3mL,0.025mol),搅拌下加热至50℃,在此温度下反应20min;加入异丙醇钛(3.6mL,0.12mol),保温反应45min;冷却反应液至30℃,加入二异丙基乙基胺(3.1mL,0.018mol),滴加过氧化氢异丙苯[20.0g,含量87%(GC法),0.12mol],控制滴加速度以保持反应温度在28~32℃;滴毕继续反应2h。加入甲醇钾(12.3g,0.18mol)溶液(溶解于110mL甲醇中),搅拌析晶;过滤,滤饼35℃真空干燥,得埃索美拉唑钾(5)(41.5g,收率91.4%),HPLC检测纯度97.52%,HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值98.78%(文献[3]:收率74%)。

2.3埃索美拉唑镁粗品(6)的制备埃索美拉唑钾盐粗品33g,溶于60mL水,缓慢滴加33mL(3.16mol/L)硫酸镁水溶液,滴毕,继续搅拌反应1h,过滤,滤饼用40mL水洗涤,40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品(6)(30.3g,收率91.8%),HPLC检测纯度99.13%,HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%(文献[8]:收率83.3%)。

2.4埃索美拉唑镁(1)的精制埃索美拉唑镁粗品(6)(30g,0.04mol)溶于甲醇(90mL),搅拌溶解,过滤,滤除少许不溶物,滤液加乙酸乙酯(300mL)搅拌析晶。过滤,滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤,35℃干燥。得埃索美拉唑镁25.7g(收率85.7%),HPLC法检测纯度99.88%,HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%。

3结果与讨论

制备奥美硫醚时,采用不对称氧化法,产品收率高,手性纯度好,避免了采用拆分法中拆分试剂价格昂贵、物料损失大等缺点,氧化反应条件温和,方便可控。以水为溶剂制备埃索美拉唑镁,绿色环保,产品收率高。通过精制,滤除了产品中残存的无机镁盐,解决了产品镁离子含量超标和溶解度不合格等问题,产品纯度为99.88%,手性纯度ee值达到100%,总收率67.8%,各项检测指标达到药品注册要求。本工艺条件温和,操作简便,生产成本低,绿色环保,适用于工业化生产。

作者:孙利民姜鹰燕李东岳周黎明郑德强单位:山东省药学科学院

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