论文发表 | 论文范文 | 公文范文
最新公告:目前,本站已经取得了出版物经营许可证 、音像制品许可证,协助杂志社进行初步审稿、征稿工作。咨询:400-888-7501
您现在的位置: 新晨范文网 >> 工业论文 >> 纳米材料论文 >> 正文

纳米材料在肿瘤光热治疗的研究进展

定制服务

定制原创材料,由写作老师24小时内创作完成,仅供客户你一人参考学习,无后顾之忧。

发表论文

根据客户的需要,将论文发表在指定类别的期刊,只收50%定金,确定发表通过后再付余款。

加入会员

申请成为本站会员,可以享受经理回访等更17项优惠服务,更可以固定你喜欢的写作老师。

[摘要]传统的肿瘤治疗手段如手术切除、化学疗法和放射疗法等具有一定的局限性,治疗效果往往并不理想。基于纳米材料的肿瘤光热治疗技术作为一种新型的治疗方法,由于具有微创、高效、不良反应低且能抑制肿瘤转移等特点,逐渐引起了人们的广泛关注。目前,有多种无机或有机纳米材料应用于肿瘤光热治疗领域,且均显示出很大的应用前景。本文主要对用于肿瘤光热治疗的多种无机纳米材料的优缺点以及其研究进展进行综述。

[关键词]肿瘤辅助疗法;纳米粒子;无机化学品;光热疗法

肿瘤是现今社会威胁人类生命健康的一大杀手,也是现代人类医疗保健领域面临的巨大挑战。据统计,全球范围内仅在2012年即有超过820万人死于恶性肿瘤,而且近年来肿瘤发病率仍在逐年上升。目前,临床上针对肿瘤的传统治疗方法主要有手术切除、放射疗法和化学疗法3种,但这些方法都存在一定的局限性,如治疗过程中手术风险较高、放化疗的不良反应较大、缺乏特异性以及容易出现耐药性等问题。而且许多恶性肿瘤在发现时已经发生转移,传统的治疗方法对于转移后的肿瘤作用极其有限,这也是恶性肿瘤致死率难以得到有效控制的一大原因。近年来,纳米医学的发展为肿瘤诊疗提供了新的可能性。其中,基于纳米材料的光热疗法作为一种肿瘤治疗的新手段,因其肿瘤特异性高、创伤小以及并发症少等优势,逐渐引起了人们的广泛关注。光热疗法是采用对于人体组织有较强穿透能力的近红外光作为能量源,使通过各种靶向技术主动或被动富集在患处的纳米光热治疗剂在近红外光的照射下产生热量,从而达到破坏肿瘤组织,治疗肿瘤的目的。

近年来已有不少研究发现,纳米光热材料产生的热能不仅具有直接杀灭肿瘤细胞的作用,还可以抑制肿瘤的转移。此外,纳米光热材料还可以通过表面修饰等手段起到造影作用,或与化学疗法、放射疗法和免疫疗法等协同治疗,成为有效对抗肿瘤的多功能诊疗剂。目前,纳米光热材料主要有无机纳米光热材料和有机纳米光热材料两大类。本文主要综述多种无机纳米光热材料,讨论它们在肿瘤光热疗法中的多功能应用进展。无机纳米材料是较早进入研究者视野的一种可应用于肿瘤光热治疗的纳米材料。目前研究比较多的无机纳米光热材料主要包括贵金属纳米粒子、金属硫族化合物纳米材料、碳基纳米材料、磁性纳米粒子以及量子点等类型。这些无机纳米光热材料通常都具有一系列优异性质,如近红外光吸收能力较强、光热转换效率较高、易于制备及改性,并且常伴有其他较好的特性使它们能同时应用于荧光成像、光声成像或者核磁共振成像等。同时,无机纳米光热材料也有着一些局限性,如生物相容性不够理想、通常难以生物降解等。因此,如何提高无机纳米光热材料的生物相容性,促进其在人体内的代谢,从而降低其对人体的长期毒性,这无疑成为了无机纳米材料应用于肿瘤光热治疗相关研究的一大关键点。本文即从贵金属纳米粒子、金属硫族化合物纳米粒子和碳基纳米材料等方面分类综述无机光热纳米材料各自的优缺点,以及它们在肿瘤光热治疗领域的研究进展。

1贵金属纳米粒子

用于肿瘤光热治疗的贵金属纳米粒子包括金、银、铂和钯等。这些贵金属纳米材料均有着较强的局部表面等离子体共振效应,这使它们对于近红外光均有较强的吸收能力,并能将吸收的光能转化为热能,有着较高的光热转换效率。然而,它们的缺点是成本较高、光热稳定性较差,且有一定的毒性。

1.1金纳米粒子

金纳米粒子有着强烈的局部表面等离子体共振效应,因此这种材料对光有强烈的吸收或散射能力,且其共振波长可以通过材料制备手段进行调控,这就赋予了金纳米粒子多种应用可能。为实现肿瘤光热治疗,研究者们开发了多种金纳米结构,包括胶质金纳米粒子、金纳米棒、金纳米壳、金纳米笼和金纳米星等。球状金纳米粒子的最大吸收峰介于400nm和600nm之间,而该波段的光应用于人体时透光性很低,因此产生的光热效应也比较低。相比较而言,研究者对于金纳米棒更感兴趣。金纳米棒对光的吸收范围可通过调节其纵横比得到控制,因此可通过制备手段使得金纳米棒对光的最大吸收峰出现在800nm左右,从而使其在体内应用时光热效应最强。除此之外,金纳米棒还具有可以高效大规模合成、便于表面功能化修饰以及良好的胶体稳定性等优势。例如,Li等设计制备了一种直径为7nm左右的较小金纳米棒,并采用巨噬细胞作为载药媒介,然后使用牛血清白蛋白包覆形成载药系统;该材料相比常见的直径为14nm的金纳米棒,细胞摄入水平更高,细胞毒性更低;而且采用巨噬细胞载荷的金纳米棒相比单独的金纳米棒,表现出了更高的光热转换效率,大大降低了肿瘤的复发率。除了金纳米棒以外,还有不少其他结构的金纳米粒子也得到了较为广泛的研究。

例如包覆聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)5000的直径约150nm的金纳米壳已获得美国食品药品管理局批准,目前该金纳米壳可通过静脉注射的方式应用于头颈肿瘤和原发性及转移性肺癌的临床试验研究。最近,枝状或星状金纳米结构由于其独特的形貌和光学性能受到了广泛关注,这类金纳米结构含有枝状突起以及较高的比表面积,可能具有比表面光滑的金纳米粒子更强的光热转换能力和载药能力。Wang等[12]制备了一种金纳米六足结构(Aunanohexapods),这种材料包含1个八面体核心以及从6个顶点生长出的枝状结构,通过调整枝状结构的长度可将该材料局部表面等离子体共振峰值调整至近红外区,以提高光对组织的穿透率。与PEG修饰的金纳米棒[(53.0±0.5)℃]和金纳米笼[(48.7±3.5)℃]相比,PEG修饰的金纳米六足[(55.7±2.4)℃]表现出了最高的光热转换效率和最低的细胞毒性。

1.2其他贵金属(银、铂和钯)纳米粒子

除了金纳米粒子,银、铂和钯等贵金属纳米粒子在肿瘤光热治疗中的应用也得到了较多关注。Boca等[13]制备了一种壳聚糖包裹的三角状银纳米粒子,并通过体内外实验证明它是一种有效的光热治疗剂,有着相比于PEG修饰的金纳米棒更强的热疗效果。在不少研究中,银通常和金结合起来,制备成核壳结构的纳米粒子。例如,Shi等用银包裹金纳米棒,在外面再包裹一层金纳米层以提高生物相容性,然后将含有硫醇化适体的活性适体探针以及荧光标记的cDNA自组装在该纳米粒子的表面,从而制备出一种能同时作为热源和荧光猝灭剂的纳米粒子,该纳米粒子的荧光信号在靶向识别过程中被激活,因此可以实现荧光成像引导的肿瘤光热治疗。铂类药物在化学疗法中的应用已经较为广泛,而近期它们在荧光及肿瘤光热治疗中的应用也引起了一定的关注。由于铂纳米粒子具有较强的不良反应和毒性,其在肿瘤治疗中的应用受到了极大限制,但是通过小心控制其粒径和形状,铂纳米粒子的毒性可以得到一定的控制。例如,Manikandan等通过成核还原反应来还原铂前驱物,制备出一种无毒的铂纳米粒子,该纳米粒子表现出对肿瘤细胞的有效光热杀伤能力。此外,Chen等设计了一种通过谷胱甘肽和抗坏血酸协同还原氯铂酸,快速制备荧光铂纳米簇,用于成像和肿瘤光热治疗的方法;他们还报道了一种通过癌细胞自发合成生物相容性铂纳米簇的方法,并证明了该纳米簇与四-(对-磺酸基苯基)卟啉结合后,是一种新型的成像引导肿瘤光热治疗的光热纳米治疗剂。钯有更高的熔点和光热稳定性,在近红外光区域能发挥可控的局部表面等离子体共振作用,因此钯纳米粒子具有很好的近红外光吸收能力和较高的光热转换效率。已有研究观察发现,钯纳米片在近红外光照射下有着比金纳米棒更加稳定的表面等离子体共振效应;而且在钯纳米片表面镀银,可以进一步将其光热稳定性大幅提升。另外,钯纳米粒子的光热效应也取决于其结构。Xiao等评估了钯纳米立方和多孔钯纳米结构的光热性能,结果发现,相比于钯纳米立方,多孔钯纳米结构表现出了更强的近红外光吸收能力和更宽的吸收带宽,并具有更高的光热转换效率。

2金属硫族化合物纳米粒子

尽管金和钯等贵金属纳米粒子在肿瘤光热治疗领域表现出了极大的潜力,但由于其高成本、难以生物降解以及在体内长期代谢过程中具有毒性等问题,贵金属纳米粒子的研究和临床应用受到了一定程度的制约。金属硫化物半导体纳米粒子是另一种无机光吸收剂。很多金属硫族化合物纳米粒子都表现出较强的近红外光吸收能力以及良好的光热性能,由于其成本较低且光热转换效率较高,因此在肿瘤光热治疗中的应用也引起了较多关注。硫化铜(CuS)纳米粒子是金属硫族化合物纳米粒子中的典型代表,其特点为成本低、光热稳定性好、细胞毒性低以及粒径形貌可控等。例如,Tian等制备了花状CuS超结构,在较低能量密度(0.5W/cm2)的980nm激光照射下,可在较短时间(5~10min)内有效杀灭由鸡皮包裹以及活体内部的肿瘤细胞。另外,Zha等设计了一种靶向性CuS纳米粒子载药微囊,该微囊可以实现超声造影导向的高效肿瘤光热治疗。除了上述的CuS纳米粒子,近年来还有一种新的金属硫族化合物作为光热治疗剂进入了研究者的视野。这种新型的纳米光热材料被统称为二维过渡金属硫化物[two-dimensional(2D)transition-metaldichalcogenides,TMDCs),包括二硫化钼(MoS2)、二硒化钼(MoSe2)、二硒化钨(WSe2)和二硫化钨(WS2)等。

这些纳米材料中都包含六方结构的金属层(记为M),且该金属层被夹在两层硫族元素原子(记为X)中间,化学计量比为MX2。这种材料的特征是不同层状结构之间具有强烈的共价键,以及不同MX2片状结构之间具有较弱的范德华力,拥有这些特征的TMDCs在物理学、化学和材料学等领域都成了近期研究的热点,而它们在生物医药领域中的应用还处于起步阶段。已有的研究包括:Chou等首次证明,MoS2纳米片可用作一种新型的近红外吸收纳米光热治疗剂;Wang等设计了一种二维MoS2/Bi2Se3复合诊疗纳米系统,可用于肿瘤的光热治疗、CT及光声成像;Cheng等用莫里森法制备单层WS2纳米片,然后在WS2纳米片表面修饰PEG,从而大大提高了该材料的生物稳定性和生物相容性;Bao等设计了一种简易的一锅法来制备PEG修饰性氧化钼纳米空心球,该方法制备的材料具有良好的生物相容性,并在近红外区表现出强烈的局部表面等离子体共振效应,同时基于其固有的介孔特性和近红外光照射下良好的光热转换能力,该材料可以作为pH/近红外光双响应载药释药平台,装载喜树碱后可实现光声成像导向的光热-化学协同治疗。

3碳基纳米材料

碳基纳米材料在肿瘤的光热治疗领域有着很大潜力。例如,Tu等[29]制备了一种二氧化硅包覆碳纳米粒子和抗癌药物多柔比星(doxorubicin,DOX)的纳米复合材料,实现了pH/近红外光双响应的光热-化学协同治疗。被研究更多的碳基纳米材料是碳纳米管和石墨烯,由于他们具有诸多特性,如较大的表面积、电性能以及可以非共价键形式载药等,因此在肿瘤光热治疗中应用的可能性更大。目前,碳基纳米材料(如石墨烯)已被应用于肿瘤光热治疗,但其在水中的分散性较差,大大限制了其应用范围。然而,表面连接PEG或包覆聚合物可帮助碳基纳米材料在水溶液中均匀分散,并能增强碳基纳米材料对近红外光的吸收能力。另外,碳纳米管有着极大的表面积,可用于载药[32],因此可通过适当的表面修饰实现该材料与化学药物的协同治疗。

3.1碳纳米管

碳纳米管包括单壁碳纳米管(single-walledcarbonnanotubes,SWNTs)和多壁碳纳米管(multi-walledcarbonnanotubes,MWNTs),二种均有着较强的光吸收能力和在近红外区域较高的光热转换效率,因此碳纳米管是一种较为理想的肿瘤光热治疗剂。在碳纳米管表面连接合适的官能团可以提高其生物相容性,并可实现荷载药物等复合应用。例如,Liu等在SWNTs外连接装载有DOX的介孔二氧化硅,可以实现光热-化学协同治疗;Antaris等[34]用C18-PMH-mPEG修饰(6,5)手性SWNTs,制备出一种具有生物相容性的SWNTs;这种手性碳纳米管在注射剂量低10倍的情况下,仍然能表现出比普通SWNTs更强的荧光效应和光热效应。MWNTs是圆筒状嵌套结构,在近红外区有强烈的吸收能力,粒子表面平均电子含量相比SWNTs更高,因此有更好的近红外光吸收能力和光热转换效率。Lin等为乳腺癌骨转移的光热治疗设计了一种表面连接PEG的MWNTs,该材料相比单纯的MWNTs具有更强的肿瘤生长抑制作用,且毒性更低。Wang等在MWNTs表面包覆氧化锰和PEG,使得MWNTs不仅可以用于光热治疗,还可以实现核磁共振显影。

3.2石墨烯

石墨烯由于其极大的比表面积、较高的强度、优秀的电学性能和光学性能等特点,近年来在许多领域引起了广泛的关注。石墨烯纳米粒子对从紫外到近红外区域的激光均有较强的吸收能力,且有着较强的光热效应,因此在肿瘤光热治疗领域也得到了不少研究者的关注。研究发现,纳米粒径的还原氧化石墨烯对近红外光的吸收能力相比未经还原的石墨烯高出6倍,可实现更小剂量的光热治疗。研究者们还可通过表面修饰石墨烯等手段实现石墨烯纳米粒子对肿瘤诊疗的多功能化应用或协同治疗。比如,Lin等将还原氧化石墨烯和金超结构结合起来,既加强了光热治疗效果,又实现了光声成像。Wang等结合氧化石墨烯和介孔二氧化硅实现光热-化学协同治疗;在该研究中,先用介孔二氧化硅包覆氧化石墨烯形成夹层结构,然后包覆PEG以增强水溶性,再连接IL31肽以实现神经胶质瘤细胞靶向性,最后装载化疗药物DOX而制成复合纳米粒子;该复合纳米粒子源于氧化石墨烯的光热效应会促进DOX药物的释放,实现光热-化学协同治疗。

4其他无机纳米光热材料

除了上述几大类无机纳米光热材料外,还有其他几种无机纳米材料也可用于肿瘤的光热治疗,如磁性纳米材料、量子点和上转换纳米粒子(upconversionnanoparticles,UCNPs)等。有研究报道,聚硅氧烷包覆的结晶态氧化铁纳米粒子在功率为2.5W/cm2的激光下表现出极高的温度提升(33℃)作用,比商用磁性纳米粒子具有更好的光热疗效。而Sun等制备了一种超小黑磷量子点,该量子点可表现出高达28.4%的光热转换效率、良好的光热稳定性和较低的细胞毒性,提示这是一种极具潜力的纳米光热治疗剂。另外,Chen等[43]使用牛血清白蛋白包覆UCNPs,获得一种在生理环境下溶解性和稳定性俱佳的纳米粒子,并在牛血清白蛋白层装载2种染料分子,包括光敏性染料玫瑰红(rosebengal,RB)和近红外光吸收染料IR-825,借助掺杂Gd3+的本征顺磁性和光学性质,可以实现双模态成像,并引导肿瘤的光热结合光动力治疗。此外,Liu等制备了一种基于铯的UCNPs,可以实现上转换发光(upconversionluminescence,UCL)/CT双模态成像引导的化学-光热协同治疗。

5总结与展望

随着研究的不断深入,基于光热纳米材料的肿瘤光热治疗技术相比于传统的治疗手段表现出了越来越多的优点,比如微创、高效、特异性强、不良反应小以及能有效抑制肿瘤转移等。除了上文提到的无机纳米材料,许多有机纳米材料在肿瘤光热治疗领域也有着很好的应用前景,例如吲哚菁绿和七甲川花菁类荧光小分子IR-780等近红外光染料以及共轭高分子聚合物等,这些有机纳米材料通常具有更好的生物相容性和更低的细胞毒性,但它们的光热性能较弱,这在一定程度上限制了它们的应用。总之,越来越多的无机或有机的光热纳米材料被研发出来,并用于肿瘤的光热治疗。这些光热纳米治疗剂不仅有着良好的近红外光吸收能力和光热转换效率,而且能通过表面改性或无机-有机纳米材料相结合等手段较为轻易地实现多功能应用,如结合荧光、CT、光声成像和核磁共振等多种显影技术实现诊疗一体化,或者连接不同载体后实现与化学疗法、放射疗法和免疫治疗等的协同治疗等,目前这些手段在动物实验中已表现出极佳的疗效。因此,尽管目前光热疗法在临床上应用有限,但是毋庸置疑,以光热纳米材料为基础的光热疗法在肿瘤治疗领域将具有远大的前景,值得人们继续研究探索。

作者:赵承志;李万万

纳米材料在肿瘤光热治疗的研究进展责任编辑:冯紫嫣    阅读:人次