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中医医学新领域的探索

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1基于临床观察对方证关联的探索

方证关系的临床研究主要是针对临床特定病证对不同方药效用所进行的比较观察,涉及方剂运用的证候规律及其安全、有效性评价等,较为多见的是基于临床资料运用相关数据分析技术对方药与病证关联规律所进行的探查。收集当代名老中医治疗流行性感冒医案72则,采用统计软件进行病因与中药、证候与中药、症状与中药之间的关联分析,结果发现:①从病邪来看,风邪所致流行性感冒与连翘、金银花和桂枝关联度较高,火邪与连翘和金银花、寒邪与桂枝和麻黄、暑邪与香薷的关联度较高;②从证候来看,风热犯表证与连翘、金银花、黄芩的关联度较高、风寒束表证与桂枝的关联度较高;③从症状来看,恶寒与麻黄、桂枝、荆芥、防风,发热与连翘、金银花、黄芩、柴胡,头痛与羌活、桂枝,喷嚏、鼻塞流涕与荆芥、防风、麻黄,咳嗽与桔梗、百部、黄芩、天花粉的关联度较高。龚燕冰等对2501例糖尿病病历数据库进行分析,从所涉及的122首中药方剂中选出使用频数最多的生脉饮、六味地黄汤和四君子汤3首,分析其与症状之间的关联关系,结果发现服用生脉饮的患者倦怠乏力、口干口渴、溲频尿多、肢体麻木、视物模糊、口渴欲饮、夜尿频多、气短懒言等症出现的频率较高;服用六味地黄汤的患者倦怠乏力、口渴欲饮、视物模糊、夜尿频多、口干口渴、肢体麻木、气短懒言、腰膝酸软等症出现的频率较高,且这些症状之间存在多重相关的关联关系。李欣等基于文献回顾及课题组前期临床数据,运用经典统计和数学集对分析相结合的方法分析了寻常型银屑病血热证与所用方药的相关性,结果显示荆芥、白芍、白鲜皮、蜈蚣、全蝎、苦参、金银花、土茯苓、蛇莓、牡丹皮、生地黄、重楼、赤芍、地肤子、莪术等药味用于治疗寻常型银屑病血热证均为强同势,提示以上中药与寻常型银屑病血热证之间具有较高的关联性。一项从方证对应及疗效关系的角度进行的临床循证研究以冠心病心绞痛的中医气虚血瘀证和痰瘀互阻证为切入点,选择中成药参芍片和丹蒌片,其中气虚血瘀证和痰瘀互阻证的方证对应组分别给予参芍片+丹蒌片模拟剂和丹蒌片+参芍片模拟剂,二证的方证次对应组则分别给予丹蒌片+参芍片模拟剂和参芍片+丹蒌片模拟剂(模拟剂在外观形状、大小、颜色、重量及包装外观上均与真实的参芍片和丹蒌片完全相同),西药对照组给予双模拟剂,各组均治疗28天。结果发现经验中的方证对应组在心绞痛缓解、中医证候、生活质量、炎症因子、斑块因子、血栓因子改善等方面均显著优于方证的次对应组及常规西药组,从循证医学的角度论证了中医方证对应及其辨治经验。

2基于文献信息对方证规律的探查

随着对“方证相关”概念的认同,方药文献学的研究正在从以往只是关注方药配伍,开始转向对方与证及其之间对应规律的探讨。有研究以《中医方剂大辞典》中活血祛瘀方为对象,对所收集的历代活血化瘀方的信息进行标准化处理后,运用数据挖掘技术,在获得此类方剂的主治病证(病名、证候、症状、病机等)和方药内容(高频药物/药对/药团、基本配伍结构、类别、剂型、用法)的基础上,首次对其中的方药要素与方证要素的关联性进行研究,以发现历代活血祛瘀方中蕴存的“证—法—方—药”关联规律。此后又有研究以类方为对象,对柴胡类方的界定和《中医方剂大辞典》柴胡类方的收集及其方药(方名、方源、药物、剂量、剂型、用法)和病证(病因、病机、病名等)要素进行规范化处理的基础上,建立柴胡类方的方证信息数据库,运用频次分析、关联规则、聚类分析等方法,从不同角度探查柴胡类方的方药证治规律。刘芳等以古方乌梅丸为切入点,通过对其历代证治的相关文献的搜集整理与数据分析,发现该方的应用规律。路振宇等应用数学状态空间理论,在建立阴阳球—八纲三级结构系统模型的基础上,基于不同药物在寒热、表里、虚实不同维度上的作用趋势给予赋值,对《伤寒论》中常用的73味中药和112首方的空间质点矢量位置及其变化规律进行表征,试图在八纲证治的模型框架中通过药、方、证的空间质点中的位置变化来直观呈现《伤寒论》方的方证对应规律。

3基于“以方测证”对证候模型的辨识

“以方测证”作为证候模型研究的一种思路被广泛沿用至今。王文萍等采用持续缺氧的方法复制慢性间歇性缺氧小鼠模型,选择体重、摄食量、自发活动及心电图等指标,观察补气养阴方剂生脉散对该模型作用,通过其有效性以判断该模型的中医证候的属性。李俊丽以甲状腺片悬液灌胃复制肾阴虚大鼠模型,观察该模型和经左归饮作用后的模型大鼠的肝、肾、血中的蛋白组学的变化,以探讨肾阴虚证的分子内涵及左归饮方所作用的蛋白靶标。这种根据“方因证而效”的经验,通过相关方药对模型干预的有效性以论证模型证候类属,在思路上虽然有一定的合理性,但由于研究中缺乏公认的疗效标准和排他性的组别设计,在方法学上曾受到质疑。鉴于此,近年出现了基于“异方同证”探查证候模型的研究思路,即针对某一待测病证模型,通过比较、评价多个相关验方对该模型作用的综合效应,以获得该模型的中医证候属性。如在复制二甲基亚硝胺(DMN)诱导的大鼠肝纤维化模型的基础上,比较茵陈蒿汤、茵陈五苓散和栀子柏皮汤对该模型的防治效应,综合分析发现茵陈蒿汤对该模型效应最好,并根据方证关联性原理推测该模型属于中医湿热证候的研究。有研究从“同方异证”角度,通过比较同一方剂作用于不同病证模型或同一疾病不同阶段的证候模型后的效应,以辨识或判断被研究模型的中医证候属性。如在用去势法、羟基脲法及利血平法分别复制大鼠两个肾虚模型、脾虚模型的基础上,大鼠尾根部皮下注射Ⅱ型胶原与不完全弗氏佐剂混合物诱导出关节炎(CIA)的不同中医证候模型,之后均给以益肾蠲痹丸灌胃处理,结果发现益肾蠲痹丸对两个肾虚证、脾虚证、单纯性CIA四个模型大鼠均有一定的治疗作用,其中以对两个肾虚证CIA大鼠的治疗作用较优,尤以对去势法肾虚证CIA的治疗效果最佳,推测去势法肾虚证CIA模型与关节炎肾虚证更相符。另有研究采用高脂高糖喂养大鼠4周后腹腔注射链脲佐菌素(STZ)制备糖尿病大鼠模型,以空腹血糖、随机血糖、血清总胆固醇、甘油三酯、糖化血清蛋白、胰岛素、胰高血糖素以及胰腺病理变化为效应指标,比较滋阴方(增液汤)、益气养阴方(生脉散)、滋阴补阳方(肾气丸)对不同时期(4、8、12周)模型大鼠干预后的效果,结果发现不同方药对不同时期模型的干预作用有明显差异,其中肾气丸、生脉散、增液汤分别对Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期具有较好的干预效果,由此推测此模型的初期(Ⅰ期)偏于阴阳两虚,中期(Ⅱ期)偏于气阴两虚,后(期Ⅲ期)偏于阴虚。

4基于“以证探效”对类方效应的评价

方剂的药理研究通常涉及到效应评价和机理探查两个方面,以往研究大多是选用正常和疾病模型动物作为研究对象。但在中医“方证相关”的原理中“方效依证而显”,即方剂效用与其作用对象(证候)具有密切关系。目前这一概念正在影响方剂药理学的研究取向,表现为研究中更加关注对中医证候或病证结合模型的选择,通过对病证内涵与方药效用相互印证来探查方药作用机理的思路。如胡小勤等在以往单一的缺血性脑卒中模型观察的基础上,通过建立该病的气虚血瘀证模型,选择糖代谢、脂代谢、血液流变学及脑细胞凋亡等多项指标,比较补阳还五汤和黄芪桂枝五物汤对该病证模型大鼠的防治效应,以探讨体现不同治法的方剂在效应上的差异。另有研究运用血清药理学方法和蛋白质组学技术,比较分析正常人、高血压病气虚血瘀证患者、高血压病气虚血瘀证患者口服补阳还五汤后的不同含药血清对体外培养人脐静脉血管内皮细胞株(CRL-1730)蛋白组学的影响,结果发现与健康对照组比较,高血压病气虚血瘀证患者血清作用的内皮细胞的30个差异蛋白中有16/14个蛋白上调/下调;与高血压病气虚血瘀证组比较,服用补阳还五汤的血清作用的内皮细胞的14个差异蛋白质中有9/5个上调/下调,其差异蛋白的功能多与细胞凋亡有关,为认识高血压病气虚血瘀证的内涵和补阳还五汤调节凋亡作用机制提供了一定的蛋白组学依据。高月等运用基因、蛋白及代谢组学技术,在作用对象的整体、细胞及分子和方药的全方、有效部位及组分不同层面上,观察补血方四物汤对辐射损伤、化学损伤及综合放血引起的不同血虚证模型的作用,以探查补血名方四物汤的补血效用机理及其物质基础,该研究则较为集中的反映了这一领域中多角度、综合运用多种技术的特点。

5对方证关联现象的论证及其内涵的探讨

利用同一病证模型比较不同方药的作用异同以论证经验中的方证对应关系,正在成为方证相关领域的主要探索。严蓓等采用丙肾上腺素注射+剥夺睡眠的方法复制气阴两虚证心肌缺血性大鼠模型,运用气相色谱/飞行时间质谱(GC-TOF/MS)检测技术,比较分析生脉注射液、丹参注射液和普萘洛尔对该模型大鼠的心肌病理、血浆ET及代谢组学的影响,结果发现无论从PLS-DA散点图还是从内源性化合物变化个数来看,生脉注射液的疗效都优于其他两种药物;研究还发现代谢物组学的变化与心血管和睡眠密切相关的指标内皮素-1的变化相一致,生脉注射液的作用与调节能量代谢、脂代谢、氨基酸代谢等多条代谢途径有关,为生脉散与气阴两虚证(心肌缺血)对应及其机制提供了一定的依据。基于中医证候的外观表征特点,将中医证候与实验室指标结合以综合评价疗效是此类研究中值得关注的方面。如以血压、面部温度、抓握能力及狂躁打斗等为综合指标,比较羚角降压方、天麻钩藤方、金匮肾气方对灌服附子汤、盐水+注射麻黄碱诱发的高血压肝阳上亢证大鼠模型的干预效应,结果发现天麻钩藤方、羚角降压方均能缓解大鼠的狂躁症状,改善“腰膝酸软”、“面部烘热”,降低收缩压;金匮肾气方虽可缓解模型大鼠的“腰膝酸软”症,改善其毛色,但不能缓解躁狂症状,也没有降压作用,表明天麻钩藤方和羚角降压方有平肝潜阳的作用,与该证模型具有较高的关联性。另有研究在复制肝郁脾虚证大鼠模型的基础上,系统观察柴胡疏肝散、四君子汤、柴疏四君汤对该模型的外观表征和包括胃肠系统在内的多个系统的生理、病理指标的影响,发现此3方对于肝郁脾虚模型均有不同程度的调节作用,其中以柴疏四君汤的效果最佳,表明柴疏四君汤与肝郁脾虚证具有较高的相关性,为全面认识中医肝郁脾虚证及其方证相关的现代内涵提供了一定的客观依据。还有研究通过复制中医肝郁、脾虚、肝郁脾虚模型,比较柴疏四君汤对此3个模型作用的效应差异,从“同方异证”角度来探查中医方证的关联性及其生物学内涵。网络药理学是将药物作用网络与生物网络整合在一起,分析药物在此网络中与特定节点或模块的相互作用关系,从而理解药物和机体相互作用的一门科学,为中医方证内涵的认识提供了新的研究思路。牛旭艳等[37]以热证类风湿性关节炎(RA)为切入点,运用定向文本挖掘,筛选出治疗RA热证的常用中药(黄柏、知母、苍术、牛膝),通过PubChem小分子化合物数据库检索到该4种中药的有效成分涉及到的人类活性靶蛋白,通过比较分析获得典型RA热证患者与正常人的外周血CD4+T细胞的差异基因,进一步利用IPA生物分析软件,分别构建针对RA热证的中药靶标蛋白及RA热证相关基因的相互作用网络,比较分析二者的生物学通路的异同来探讨“药—证对应”的机制。李梢等从生物网络调控的角度探查中医寒/热证与热/寒方药关联的生物网络,从临床医学数据库的4000多种被详细描述的疾病中筛选出21种寒证和38种热证的相关疾病,比较寒证与热证相关疾病的致病基因分布,发现热证相关疾病的致病基因显著分布于细胞因子通路,两组疾病的共同致病基因显著分布于神经递质通路;网络拓扑结构分析发现寒、热证生物分子网络具有无标度特性;以寒、热证网络中的多个关键节点作为靶点,比较寒、热方剂对类风湿性关节炎大鼠的干预效应,结果发现热性药(附子、白术、桂枝、卷柏)作用于寒证网络节点,而寒性药(苦参、黄柏、青风藤、萆薢)主要作用于寒证和热证的网络节点。虽然此类研究的结果与中医方药—病证内涵的真实联系还有待全面论证,但作为一种思路具有借鉴意义。此外,基于中医证的时间演变特性对变化中的证进行方药动态干预以探讨方证关系的研究,通过对疾病背景下的证候分布规律,特别是在了解其证随时间演变的规律的基础上,探查相关方药干预效应及其药物进退规律的研究,将有助揭示方证关系的科学内涵,并孕育对病证结合辨治规律认识的突破。

6存在的问题与展望

综上,有关方证相关内涵的各类研究正在推进该领域的发展,其中从方药文献和临床辨治经验的角度探查方证关联的内容将为认识方证关系提供经验依据;基于方证关系中“方证异同”的经验,从“同方异证”和“异证同方”不同角度开展的“方证相关”的临床和实验研究,为论证中医的方证对应提供了客观实证依据;而基于系统生物学,综合运用现代多种分析技术,特别是在系统、器官、组织细胞及分子多个层面上围绕方证关联及其内涵的探查,则将推进对中医辨证论治科学内涵的全面揭示。目前该领域研究中存在的问题主要有:①在方证关联的临床观察中,除了排他性组别的设计受到伦理学限制外,还存在诸如辨证的模糊性、患者样本的不均衡性、疗效评价不统一等需要解决的问题;②在方证规律的文献研究中,除了受到古代方药文献中有效信息缺失的限制外,还面临文献搜集不全、资料处理不规范、方证关联规律分析适宜方法的选择等问题;③在基于“以方测证”对证候模型的研究中,由于中医证候内涵目前还不清楚,有关证候模型的复制方法、内涵表征、模型效用等均有待进一步评价;④在“以证探效”对方剂效应及机理的研究中,存在诸如适宜模型的选择、效应指标与中医证候的关联性、多指标的综合效应评价等问题;⑤方证关联及其内涵的研究中,除了可利用的中医证候模型太少外,诸如如何选择适宜的关联病证及关联方药作为研究切入,如何设定方证关联探查的维度或范围,如何判断方证之间的关联大小,如何在整体—系统—器官—组织及分子不同层面及其相互联系的角度来认识方证关联的内涵等均是有待探讨的课题。由于中医病证系统、方药系统及其相互关系的复杂性,引入系统生物学方法及复杂数据的分析技术正在成为该领域研究的趋势。同时,中医病证涉及到整体、系统、器官、组织、细胞及分子等不同生物学层面,方药则涉及到药味、部位/组分、成分等不同的物质层面,对其关联效应的探查则可能因目标不同而有药理作用谱和化学指纹图谱不同方向上的侧重。方证关联探讨的结果最终如能在这两个方向上实现逻辑对接,无疑将成为对中医辨证论治科学内涵的完美论证。

作者:刘进娜 谢鸣 单位:北京中医药大学基础医学院国家重点方剂学学科 北京市朝阳区北三环东路 11 号

中医医学新领域的探索责任编辑:杨雪    阅读:人次
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