心力衰竭循证医学应用范文

1左西孟旦的主要作用机制

左西孟旦直接结合在心肌肌钙蛋白C(TnC)的末端区域,可使TnC在Ca2+存在的条件下稳定于促进心肌收缩的构象,从而增强心肌收缩力[1]。左西孟旦可开放血管平滑肌细胞膜以及线粒体膜上三磷酸腺苷敏感型K+通道(KATP),使血管充分扩张,可以降低肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压和总外周血管阻力。左西孟旦还增加线粒体上的K+通道开放,使线粒体内膜对K+的通透性增强,膜去极化,可抵抗心肌缺血的损伤,并且降低细胞因子的含量,预防心肌细胞的重构[2]。左西孟旦还可作用于一氧化氮合酶,调节内皮细胞内L-精氨酸生成一氧化氮(NO),以此控制冠状动脉的血流量[3]。左西孟旦能够降低白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂质过氧化物丙二醛(MDA)、脑利钠钛(BNP)的水平以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,从而具有抗炎、抗氧化以及对抗心肌细胞凋亡的作用[1,4]。左西孟旦的消除半衰期大约是1h,而活性代谢产物的半衰期大约是80h,故停止左西孟旦给药若干天后仍能保持良好的血流动力学效应。

2临床应用的循证医学证据

2?1国外研究:LIDO研究是一项随机、双盲、多中心的研究。目的是比较24h静脉滴注左西孟旦与多巴酚丁胺对严重低心排血量心力衰竭患者血流动力学及症状改善程度和病死率的影响。结果显示,与多巴酚丁胺比较,左西孟旦可以明显增加心输出量、改善血流动力学和心力衰竭症状,且不受与β受体阻滞药合用的影响,严重不良事件(心律失常和心肌缺血)明显降低,180d病死率也明显下降(26%对38%,P=0?029)。REVIVE研究是多中心安慰剂对照的临床试验,REVIVE-1研究的结果是:左西孟旦组BNP水平降低得更显著,治疗5d后2组BNP水平降低的程度仍有差异,左西孟旦治疗组症状改善者更多(49%对33%)。REVIVE-2结果:应用左西孟旦组心功能改善者比对照组多33%,而心功能恶化者比对照组少30%。SURVIVE研究是一项在1327名给予静脉利尿药或者血管扩张剂疗效欠佳的急性失代偿心力衰竭患者中进行的双盲双模拟、平行、多中心的临床研究[5],比较了左西孟旦和多巴酚丁胺给药后180d的病死率,其中大约90%的患者有静息时呼吸困难。然而,SURVIVE的结果并未证明左西孟旦和多巴酚丁胺给药后180d的全因死亡之间的差异具有统计学意义,但在给药后5d时左西孟旦在病死率方面有优势(左西孟旦组4%对多巴酚丁胺组6%),且该优势一直持续到31d(左西孟旦组12%对多巴酚丁胺组14%)。Bergh等人的研究显示,在合并β受体阻滞剂应用情况下,用药48h左西孟旦组患者心脏指数比多巴酚丁胺组增加更明显[6],而平均PCWP降低更明显。DelaneyA等对左西孟旦治疗急性心力衰竭的随机对照试验进行了Meta分析(入选19个随机临床试验共3650例患者)[7]:与安慰剂相比左西孟旦改善患者的血流动力学参数,但生存率无明显改善;与多巴酚丁胺相比左西孟旦在血流动力学参数及存活率方面改善均有优势。另一项Meta分析显示,分别与安慰剂及多巴酚丁胺比较[8],左西孟旦在病死率上无明显优势(RR均为0?87,95%CI为0?65~1?18和0?75~1?02),但住院时间较二者均减少。LandoniG等汇总了27个随机试验的3350例患者,研究对象主要为失代偿心力衰竭或心脏外科术后的患者[9],其中1893例接受左西孟旦治疗,对照组无特别限制。结果显示:左西孟旦可降低病死率(17?6%对22?4%,P=0?001),减少心肌梗死发病率(0?6%对3?9%,P=0?007)。RiteshMaharaj与VictoriaMetaxa汇总分析17个研究729例血运重建后的患者[10],结果左西孟旦组病死率较对照组明显下降(19/386例对39/343例,OR为0?4,95%CI为0?21~0?76,P=0?005),同时,在心脏指数改善及ICU住院时间、肌钙蛋白I水平、房颤发生率降低等方面均有优势。

2?2国内研究:王雷等人的研究为多中心、随机、平行、阳性药物对照临床研究[11],入选重度失代偿性心力衰竭患者(心功能Ⅲ~IV级)随机接受左西孟旦(n=119)或多巴酚丁胺(n=106)治疗。结果显示:试验组和对照组的左心室射血分数上升均值分别为6?4%和4?6%(P>0?05);治疗24h后试验组与对照组每搏心输出量上升均值分别为11?1ml和2?8ml(P>0?05);试验组患者呼吸困难和全身临床状况显著改善。国内其余研究均为单中心、小样本临床试验[12-14],但结果均提示左西孟旦在改善心功能方面较安慰剂或对照组有优势。

3安全性

左西孟旦常见的不良反应为头痛、恶心、低血压,但发生率均较低。另外可有心动过速和心悸,文献报道较少且无深入研究,发生可能与使用较大剂量有关。在动物模型中,左西孟旦可增加肾血流量和肌酐清除率。临床研究发现左西孟旦改善血流动力学的作用不依赖于基础肾功能的情况。

4小结

左西孟旦是一种新型的正性肌力药,临床主要用于心衰治疗。左西孟旦于2000年在瑞典上市,目前已在欧洲和南美洲约30多个国家上市使用10余年,疗效确切。现有资料显示,左西孟旦可明显改善血流动力学参数及心功能状态,改善近期预后,部分实验甚至提示能降低远期病死率。2010年中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》指出[15],左西孟旦“可明显增加心输出量和每搏量,降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力”。左西孟旦作为新型正性肌力药,必将成为急性心力衰竭治疗的理想选择。