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泡沫型气雾剂在皮肤局部用药的运用

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摘要:作为一种新型的透皮药物递送系统,泡沫型气雾剂能增大药物的渗透速率,提高药物的生物利用度,尤其是将泡沫与微乳、脂质体和纳米粒相结合时,可大大提高药物的皮肤渗透率,增强疗效。此外,泡沫型气雾剂黏性小,易于铺展,无需在皮肤上施加压力,患者的依从性高。本文通过查阅和整理近期有关泡沫型气雾剂的研究报道,对泡沫型气雾剂的特点、透皮吸收机制、已上市的泡沫型气雾剂产品及最新的研究进展进行综述,以期为泡沫型气雾剂的发展提供参考。

关键字:泡沫型气雾剂;透皮药物递送;增强疗效;研究进展;吸收机制

目前,传统的外用剂型有溶液剂、乳膏剂、凝胶剂和软膏剂等。局部药物递送系统安全性高、不良反应小,是治疗皮肤疾病的重要途径。然而,角质层作为皮肤最大的障碍,可阻止药物进入皮肤,因而通过角质层的药物剂量非常少。因此,开发能绕过皮肤屏障,但不损坏屏障的有效局部药物递送系统尤为重要。泡沫型气雾剂能使药物快速扩散到角质层或更深的皮肤层中,可用于递送抗炎、麻醉、润肤、止痒等药物。

1泡沫型气雾剂简介

泡沫型气雾剂是含有一种或多种药物活性成分的加压剂型,通过启动阀门,释出以气体为介质的液体或固体材料的细分散体[1]。在实际应用中大多使用的是气溶胶泡沫,主要由药物、溶剂、表面活性剂、压缩的液化推进剂以及罐装容器组成[2]。泡沫型气雾剂常用的溶剂有水和乙醇。水易于吸收,使用后残留物少。乙醇既是泡沫型气雾剂的溶剂,也是其渗透促进剂。乙醇可通过溶解角质层的部分脂质,改变角质层的屏障性质,驱使药物穿过皮肤,提高药物的渗透速率[3]。但乙醇的含量不宜过高,否则会对皮肤产生刺激性。此外,对于在水和乙醇中溶解度均较小的药物,可以加入适宜的助溶剂(如丙二醇、聚乙二醇、乙二醇乙醚、甘油等)、增溶剂(如Tween类、Span类)来促进药物溶解。或者加入适宜的油相,将其配制成微乳或其他纳米载体,增强难溶性药物的溶解度。一般常用的油相包括矿物油、植物油及其酯类,例如硅油、癸酸/辛酸甘油三异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和己二酸二异丙酯等[3]。泡沫型气雾剂中的发泡剂通常是表面活性剂[4],其对泡沫的产生及稳定有着非常重要的作用。常用的发泡剂有十二烷基硫酸钠、烷基糖苷(APG)、聚氧乙烯20十六烷基-十八烷基醚(polyoxyl20cetostearylether)、Tween-80以及Span-80等。一般来说,纯液体(水)不会产生泡沫,因为在纯液体中,气泡可以产生,但由于空气与溶液之间形成的气-液界面不稳定,气泡很容易快速破裂,因而无法形成泡沫。表面活性剂能使气泡膜稳定,从而产生泡沫[5]。当容器阀门致动,引入空气时,液化的推进剂快速蒸发,泡沫中的赋形剂与空气混合并且产生大的空气-液体界面,气泡膜表面自由能增加,稳定性降低。表面活性剂在空气-液体界面迅速排列,通过降低液膜的表面张力使气泡稳定[6]。此外,为了使泡沫更稳定,还可加入一种或两种组分如聚合物类、蛋白质等来延长泡沫持续的时间。最常见的聚合物有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚氧乙烯(POE)及其衍生物等[4]。泡沫型气雾剂中使用的推进剂主要分为压缩气体、氯氟烷烃类和碳氢化合物类三大类[7]。压缩气体如氮气、一氧化二氮和二氧化碳等,沸点低(小于-50℃)、稳定差,不利于使用。氯氟烷烃类如三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟甲烷(F114)等,在常温下蒸汽压稍大于大气压,性质稳定,具有理想推进剂的特性。然而考虑到氯氟烷烃类对臭氧层的不利影响,现已不再使用[8]。

碳氢化合物类是最常用的推进剂,密度低、沸点高,对环境无危害,常用的有丙烷、正丁烷、异丁烷或它们的混合物。但碳氢化合物易燃易爆,存在安全隐患,在使用时应做好相应的防护措施。有研究报道[9],现已研究出新型的氢氟烷烃类作为泡沫型气雾剂的推进剂,如二氟乙烷、七氟丙烷,无易燃易爆性,对环境无危害,弥补了氯氟烷烃类和碳氢化合物类推进剂的不足,具有作为理想推进剂的潜力。除此以外,还存在无推进剂的泡沫型气雾剂,其发泡剂具有足够的发泡性能,不使用推进剂也能产生稳定的泡沫[10]。泡沫型气雾剂的容器对泡沫的产生也有重要的作用,主要由罐、阀门和致动器3个部分组成[11]。其中,罐需要抗压、抗撞击、耐腐蚀,用于储存泡沫型气雾剂溶液和压缩的推进剂。常用的有玻璃罐、塑料罐和金属罐。玻璃罐耐腐蚀,不易泄露药液,但抗压和抗撞击性差。塑料罐是由热塑性好的聚合物制成,质地较轻,具有良好的抗压、抗撞击和耐腐蚀性。但塑料罐的通透性比较高,会影响药物的稳定性。金属罐主要包括铝罐、锡罐和不锈钢罐等,抗压性强,易于生产,但成本较高,易与药液相互作用。在使用时可根据不同的要求选择不同的容器。阀门用于控制药液和推进剂从容器的喷出,其中定量阀门可使泡沫每喷剂量定量化,因此阀门的精密程度会直接影响泡沫型气雾剂的质量。致动器是用来控制开启和关闭阀门的,其上有喷嘴,可以控制泡沫喷出的大小、形状和方向[12]。泡沫型气雾剂在皮肤上局部使用,可避免药物的肝脏首过效应和胃肠道降解,提供了较长的作用时间,还可减轻药物不良反应。此外,泡沫型气雾剂黏性小、密度小且能均匀铺展[13],使用时无需与患病皮肤长时间接触,无需施加压力,特别适用于大面积需要处理的皮肤。相对其他传统剂型,患者对泡沫型气雾剂表现出更高的满意度。作为一种新型的外用剂型,泡沫型气雾剂是局部给药途径中表现突出的递送系统,在治疗皮肤疾病中发挥着重要的作用。

2泡沫型气雾剂的透皮吸收机制与优势

皮肤是人体最大的器官,主要由表皮、真皮、皮下组织和皮肤的附属器官4个部分组成。其中,影响吸收的关键屏障是表皮中的角质层。角质层是表皮的最外层,厚15~20µm,由角质细胞(主要是角质蛋白填充的一些聚集体)和细胞间脂质组成;角质层外部还环绕着多层层状的皮脂膜。角质层的脂质结构可防止水分的过量损失,同样也阻碍了局部药物的进入[14]。泡沫型气雾剂递送系统作为一种新的局部药物递送系统,它不仅能使药物在皮肤上均匀分布,将药物从载体中释放,使药物迁移到目标位置,而且还能在靶组织中维持药物的治疗水平,完全具备局部递送药物所必需的特性。对于非载体泡沫型气雾剂,从压灌喷出至应用于皮肤的过程中会发生许多物理化学变化,其中主要是挥发物的蒸发。随着非活性成分的挥发和溶剂的消散,药物浓度慢慢增大至形成饱和溶液(如图1所示[15])。药物转移速率与其饱和度(溶解度或浓度)成正比,药物的饱和度增大则其渗透速率随之增大。

随着溶剂与挥发物继续挥发,药物饱和度继续增大,先是饱和,然后瞬间达到过饱和状态[16]。此时,药物的浓度梯度和热力学活性均达到最大值,促使药物活性成分快速扩散进入组织。过饱和态和泡沫型气雾剂中某些辅料对药物的皮肤渗透均有促进作用。过饱和态使药物浓度梯度增大,为药物渗透提供足够的动力。泡沫型气雾剂中的某些辅料可通过改变角质层的脂质结构、减小皮肤渗透的阻力来促进药物渗透。这两方面因素可从不同的角度同时发挥作用,协同促进渗透。当具有促渗性质的辅料含量较少时,则主要是过饱和态发挥促渗透作用。对于非载体泡沫型气雾剂,药物透皮主要是通过被动扩散的方式。但对于油水分配系数(logP)较小的药物,透膜能力较弱,仅依靠被动扩散的方式难以穿过角质层,无法达到理想的透皮效果,因此进一步设计了载体泡沫型气雾剂,如微乳泡沫型气雾剂及脂质体泡沫型气雾剂。载体中的磷脂能通过与细胞膜融合而快速穿过细胞膜或凭借其疏水性,促进药物透皮;另一些油脂性辅料(如大豆油、中链甘油三酯及肉豆蔻酸异丙酯等)进入角质层后能扰乱角质层的细胞间脂质,通过改变角质层的屏障性质来提高渗透效率,故载体泡沫型气雾剂主要借助载体的作用实现药物吸收。此外,泡沫易于涂抹,可通过增大药物在皮肤上的扩散面积来进一步增强渗透效果。一项研究显示,与卡泊三烯(CAL)和二丙酸倍他米松(BD)软膏相比,CAL/BD泡沫型气雾剂的渗透速率明显增大,药物生物利用度显著提高[17—18]。

3泡沫型气雾剂的主要治疗领域及上市产品

迄今为止,泡沫型气雾剂已有许多上市的产品,主要集中于治疗皮肤炎症、痤疮及银屑病等方面。

3.1泡沫型气雾剂在炎症领域的应用

针对皮肤炎症等症状,美国Connetics公司开发了一种2%的酮康唑泡沫(Extina®),2007年获得美国FDA批准,其被称为是脂溢性皮炎(SD)的速效药,可用于头皮、脸部和身体。它吸收迅速、无残留,患者使用方便。Extina®使用的是一种VersaFoam®技术,该技术利用乙醇作药物的溶剂和吸收促进剂,使药物迅速渗透进入皮肤[30]。一项调查显示,为了评估酮康唑泡沫对头皮、身体和脸部脂溢性皮炎患者的疗效和安全性,搜集了1612名12岁或以上患有轻度至重度脂溢性皮炎的受试者,分别用酮康唑泡沫和软膏进行治疗,同时与安慰剂组比较。结果显示,酮康唑泡沫治疗的成功率明显高于安慰剂泡沫,与软膏制剂疗效相当,但患者的耐受性好且相关不良反应的发生率低[31]。

3.2泡沫型气雾剂在痤疮领域的应用

痤疮是另一种典型的慢性炎症性皮肤病,多以面部的粉刺、丘疹、脓疱、结节等多形性皮损为特点。为治疗轻度至中度红斑痤疮(PPR),2015年拜耳公司(BayerHealthCare)联手以色列生物科技企业Foamix研制了15%壬二酸泡沫型气雾剂(Finacea®),获得了美国FDA的批准。早在1995年和2002年也批准过20%壬二酸乳膏(Azelex®;Allergan公司)和15%壬二酸凝胶(Finacea凝胶)[32—33],此种壬二酸泡沫是新开发的产品,这为红斑痤疮患者提供了一种新选择。一项针对壬二酸泡沫的研究表明,壬二酸泡沫相对于安慰剂具有明显的治疗优势并能减少炎性损伤,大大提高了患者的可接受性,减弱了用其治疗时对患者生活质量的影响[34]。Foamix公司首席执行官多夫•塔马尔金博士表示“Finacea®新配方可帮助那些受丘疹脓疱型痤疮困扰的患者”。

3.3泡沫型气雾剂在银屑病领域的应用

银屑病也是一种常见的慢性复发性的炎症性疾病,其表现为红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑,好发于四肢、头皮和背部。据报道,约40%的银屑病患者对治疗满意度较低,因为治疗严重影响了他们的生活方式[35]。泡沫型气雾剂使用方便且能快速渗透,克服了传统制剂易黏连皮肤、药物分布不均的缺点,在治疗银屑病以及由银屑病引起的其他皮肤病里应用广泛。利奥制药(LeoPharma)推出了一种基于CAL和BD(0.005%/0.064%)2种药物组合的Enstilar®泡沫型气雾剂,它不含乙醇,无刺激性,适用于所有类型斑块状银屑病。相对于软膏、凝胶和混悬液等剂型,泡沫型气雾剂是治疗银屑病的新选择。在Ⅲ期临床试验中,为了考察CAL/BD气溶胶泡沫的功效和安全性,将其与CAL/BD局部悬浮液以及安慰剂进行比较。结果显示,与为期8周的CAL/BD局部悬浮液给药组相比,使用CAL/BD气溶胶泡沫给药4周即显示出良好的疗效且具有相似的耐受性[36]。并且有研究将CAL/BD复方与其中任一单独组分进行疗效对比,结果显示组合制剂治疗的效果显著增强[37]。

4泡沫型气雾剂的研究进展

近年来泡沫型气雾剂的研究取得了较大的进展,尤其是在微乳泡沫、脂质体泡沫和纳米粒泡沫方面发展迅速。

4.1微乳泡沫

微乳是由油相、水相和表面活性剂或助表面活性剂组成的热力学稳定体系[38]。与普通的乳剂不同,微乳是透明的,黏度小、粒径小(<200nm)。通常用伪三元相图来筛选微乳的油相、表面活性剂和助表面活性剂,以确定最优的微乳区域,再以载药量等为指标确定微乳处方[39],通过将微乳与喷雾装置相结合即可转化得到泡沫型气雾剂。微乳泡沫是药物的有效载体,通过将药物制成微乳中间体,可增加药物的溶解度和浓度梯度,为药物经皮渗透提供足够的动力。同时泡沫型气雾剂黏性小,易于大面积铺展,随着泡沫型气雾剂中推进剂以及某些挥发性成分的消散,在皮肤表面产生过饱和环境,促使药物快速渗透。此外,微乳泡沫的组成成分也是良好的渗透促进剂。一方面,用作微乳油相的饱和和不饱和脂肪酸,如油酸、肉豆蔻酸异丙酯、异丙基棕榈酸酯、中链甘油三酯等都可以增强药物的渗透。因角质层的疏水性,脂肪酸能进入角质层,通过扰乱角质层细胞间的脂质结构来诱导形成高度可渗透的通路[40]。另一方面,微乳泡沫中一些表面活性剂,如磷脂、卵磷脂和甘油酯等,可通过与角质细胞结合、破坏角质层结构来增强皮肤渗透[41]。关于微乳泡沫的研究已经非常广泛,其中比较代表性的有利多卡因微乳泡沫型气雾剂(AnestafoamTM),用于手术前麻醉[42]。分别对Franz细胞施用245mg的利多卡因乳膏剂和微乳泡沫型气雾剂,结果显示,前30min内利多卡因在乳膏剂中以0.017mg/ml的速率从载体中释放,渗入细胞膜的药量有10.4%,而从微乳泡沫载体中释放的速率为0.046mg/ml,并且16.4%的剂量渗入细胞膜。微乳泡沫型气雾剂的释放速率是乳膏剂的2.7倍,递送的药量是其1.6倍[43]。QuinnovaPharmaceuticals公司的水杨酸外用水合泡沫型气雾剂(Salvax®)也是微乳泡沫型气雾剂[44],用于治疗银屑病、毛发角化病和干燥病等过度角化疾病,疗效好、使用方便、患者的满意度高。

4.2脂质体泡沫

脂质体是由一个或多个脂溶性双分子层组成的以同心圆方式排列的微小囊泡[45]。囊泡膜的主要组分与天然细胞膜类似,由两亲性脂质组成,一侧亲水,另一侧亲脂,形成类似磷脂双分子层的水性核心细胞膜。脂质体具有两亲基团,容易结合各种亲水性和疏水性药物,形成无毒的、可生物降解的制剂。此外,经过某些化合物修饰的脂质体还能直接到达靶组织中,快速发挥药效[46]。通过气体加压分配,排出泡沫,即可将脂质体转化为脂质体泡沫。脂质体泡沫施用于皮肤时,泡沫载体将装载药物的脂质体均匀分配在皮肤上,同时脂质体因其良好的膜渗透性快速穿过细胞膜,迅速靶向于巨噬细胞富集的组织以发挥作用。因此,与通过被动和其他主动运输方式进入血液循环的药物相比,使用脂质体中间体并制成泡沫型气雾剂可使药物的有效成分迅速集中于靶组织以达到药物的治疗水平[47]。李伟泽等制备了包封丹参脂溶性和水溶性活性成分的柔性脂质体,再将脂质体制成泡沫气雾剂,应用于皮肤,结果显示在8h时,脂质体泡沫制剂的累积透过量是丹参洗剂的3.18倍、普通喷雾剂的1.79倍[48]。Li等开发了丙二醇修饰的脂质体凝胶泡沫型气雾剂(PEHFL),用于阴道给药[49]。为研究PEHFL在阴道黏膜的渗透行为,选用了苦参碱(MT)作模型药物,分别制备了载MT的PEHFL、含丙二醇的脂质体泡沫气溶胶(PLFA)、水凝胶泡沫气溶胶(HFA)及水凝胶(HYG)。结果显示,与其他组对比,PEHFL能够显著增强MT对阴道黏膜的通透性。PEHFL在阴道内,特别是高度折叠的上皮表面都能均匀扩散。

4.3纳米粒泡沫

纳米粒制剂(一般在100nm以下)不仅能提高药物的溶解性,防止药物降解,增强药物的稳定性,改善制剂的美观性[50],还能黏附在皮肤上形成一层薄膜,通过闭塞效应促进角质层水合,提高药物的渗透效率[51]。然而,纳米粒的实际应用非常有限,原因在于纳米粒与药物良好的亲和性,虽然能达到有效载药量,但将纳米粒递送至皮肤时,药物从基质中释放的量较少,游离药物的剂量受到限制,导致皮肤的累积渗透量较低[7]。有研究使用激光共聚焦显微镜(CLSM)显示荧光聚苯乙烯(PS)纳米粒在猪皮上的分布,结果观察到PS纳米粒主要累积在皮肤的表层。因此,药物从纳米粒中的释放至关重要,克服这个问题的方法之一就是制备纳米粒的动态递送系统,即通过引起纳米粒浓度的变化,促进药物释放。加压药物泡沫即是一种动态系统,随着推进剂和挥发性溶剂的蒸发,泡沫残留物中的纳米粒和其他非挥发性赋形剂的浓度逐渐增大,产生过饱和环境,刺激药物从纳米粒中释放,游离药物浓度增加,皮肤渗透速率随之增大[52]。Zhao等以维生素E乙酸酯(VEAc)作模型药物,制备含VEAc的纳米颗粒悬浮液和纳米气溶胶泡沫[52]。体外渗透研究表明,使用纳米粒悬浮液时,VEAc没有从纳米粒中释放,使用纳米粒泡沫时,VEAc的渗透通量达到(18.0±2.1)µg•cm-2•h-1。同时,Zhao等还研究了纳米颗粒性质对米诺地尔泡沫中药物释放的影响,分别制备了米诺地尔脂质纳米颗粒(LN)、具有脂质核心(PN)的聚合物纳米颗粒、米诺地尔饱和水溶液以及LN和PN泡沫型气雾剂,并进行体外渗透试验[53]。结果显示,在给药120min后,与药物饱和水溶液[(4.6±0.8)µg/cm2]相比,米诺地尔纳米粒泡沫型气雾剂递送了近2倍的药量[(10.1±2.2)µg/cm2]。

5小结

克服皮肤角质层屏障,提高药物的皮肤渗透率是局部药物递送系统面临的挑战。泡沫型气雾剂作为一种新型的局部药物递送系统,凭借其产生的过饱和环境可促进药物渗透,提高药物的生物利用度。尤其是近些年,泡沫型气雾剂与微乳、脂质体以及纳米粒等先进技术的结合使得泡沫型气雾剂更具有穿透皮肤角质层的潜力,这为局部药物递送系统进一步的发展提供了参考。

作者:孙迪1;郭仕艳1,2;王峥涛1;甘勇2 单位:1.上海中医药大学中药研究所,2.中国科学院上海药物研究所

泡沫型气雾剂在皮肤局部用药的运用责任编辑:张雨    阅读:人次