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恶性钙化与肿瘤学特性分析

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【摘要】

目的探讨乳腺癌患者乳腺X线摄影的恶性钙化征象与雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)及人表皮生长因子相关基因CerbB-2表达、淋巴结转移及肿块大小的相关性。方法回顾174例术后病理诊断为乳腺癌的乳腺X线摄影胶片,记录乳腺癌钙化情况,及术后标本中肿瘤细胞ER、PR及CerbB-2表达的免疫组化结果,术后病理淋巴结转移情况及肿块大小,分析乳腺癌恶性钙化灶与上述因素的关系。结果乳腺癌恶性钙化灶组与无钙化组比较,淋巴结转移情况及肿块大小无统计学差异(χ2=0.033,P=0.857;χ2=1.774,P=0.183)。与无钙化灶组比较,典型恶性钙化灶组ER、PR阳性表达降低(χ2=6.064,P=0.014;χ2=6.064,P=0.014),但是CerbB-2阳性表达增高(χ2=7.866,P=0.005),CerbB-2弱阳性表达率升高(χ2=8.654,P=0.003)。结论具有X线恶性钙化征象的乳腺癌患者肿瘤表达CerbB-2明显升高,可能提示其预后不良。

【关键词】

乳腺癌;乳腺X线摄影;恶性钙化

随着社会经济发展和人民生活水平的提高,乳腺癌发病率明显上升,在我国已居女性恶性肿瘤发病率的首位。早期诊断、治疗是降低乳腺癌患者病死率的关键。钼靶X线乳腺摄影是乳腺癌可靠、有效的影像学诊断手段,钙化是其常见的影像学表现之一[1],尤其对于原位癌,大多数可因为显示钙化而得以被发现[2]。从肿瘤分子学角度研究乳腺癌发现:ER、PR及人表皮生长因子相关基因CerbB-2为乳腺癌的诊断、治疗和预后判断提供依据。笔者对乳腺癌恶性钙化灶与上述基因标志物,淋巴结转移及肿瘤大小的相关性进行探讨。

1资料与方法

1.1一般资料收集武警某部总队医院2013-12至2015-07符合条件病例174例,均为女性,年龄28~78岁,平均(49.6±15.8)岁,30~60岁占89.08%(155/174),病变在左乳102例,右乳72例,均以乳腺肿块或肿痛不适主诉就诊。

1.2纳入及排除标准纳入标准:(1)接受数字化乳腺钼靶X线片检查(意大利Giotto)患者病理形态学检查、免疫组化标记物检查资料齐全。(2)单原发患者,病史完整,依从性高。排除其他肿瘤伴淋巴结转移的疾病。本资料欲以无钙化灶组作对照,研究乳腺癌恶性钙化与基因标志物和淋巴结转移及肿瘤大小的关系,故非典型恶性钙化灶组舍去,不列入研究范畴。

1.3影像学观察摄取轴位、斜位片,最大限度地把全部乳腺组织和腋下软组织包括在片内,通过影像特征的最佳化处理,改善微小钙化的显示。综合乳腺轴位、斜位摄片显示结果,请两位以上高年资放射科医师共同对X线片进行分析并对乳腺癌钙化的有无及恶性钙化征象进行判断,同时记录肿块大小及腋窝淋巴结情况。

1.4分组对174例X线片进行分析,根据有无恶性钙化影分为典型恶性钙化灶组和无钙化灶组。典型恶性钙化灶组判定标准:(1)钙化形状。小叉状(Y)和U字样,钙化纤细、短小;小杆状,如折断的针头,平均长度为1~2mm;泥沙样,颗粒微细而均匀的小点状,密集成堆;团簇状,形状不规则,球形钙斑混合有其他小叉状、小杆状和泥沙样灶。(2)钙化大小。Murphy等[3]经精确测量认为,恶性钙化颗粒平均直径0.38mm,变化范围0.2~0.5mm。(3)钙化数量。一类为数量多、密集、难于计算,如泥沙样;另一类颗粒钙化灶少,数颗或十几颗,如小叉状、小杆状等。(4)钙化密度。恶性钙化灶密度偏低而且均匀。(5)钙化分布。恶性钙化灶发生在乳腺的实质内;泥沙样钙化灶发生在小叶腺胞内;小杆状多发生在导管内;小叉状发生在末支小导管内。174例中非典型恶性钙化灶组6例,不列入研究范畴,余168例中典型恶性钙化灶组66例,无钙化灶组102例,两组年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.5测定指标和试验方法

1.5.1大体观察术后记录淋巴结转移情况及肿瘤大小,并采集标本对ER、PR、CerbB-2进行免疫组织化染色。120倍镜下观察以出现明显棕褐物质判定为阳性,阳性分级标准(按四级法):阳性细胞数≤25%为弱阳性(+);阳性细胞数25%~50%为中等阳性(++);阳性细胞数>50%为强阳性(+++);无细胞着色为阴性(-)。其中>25%为高表达。

1.5.2免疫组化染色(1)石蜡包埋,连续切片,二甲苯脱蜡。(2)3%H2O2室温孵育5~10min。(3)磷酸缓冲溶液(phosphatebuffersaline,PBS)清洗,山羊血清封闭1h,加一抗4℃过夜。(4)一抗过夜后用PBS冲洗3次,每次5min。滴加生物素标记二抗,37℃孵育30min。(5)PBS冲洗3次,每次5min,滴加显色剂10min。(6)冲洗、复染、脱水、透明、封片。

1.6统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。组间比较采用t检验;计数资料以率表示,计量资料以x±s表示,所得数据列为四格表资料,进行χ2检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1影像学观察乳腺钼靶X线拍片发现肿块中典型恶性钙化灶66例(39.3%),小叉状钙化50例(75.8%),小杆状钙化58例(87.9%),泥沙状钙化64例(97%);钙化纤细、短小64例(97%),合并较大钙化灶2例(3%);钙化数量多(难计数)63例(95.5%),钙化数颗或十几颗3例(4.5%);钙化密度均偏低。钼靶片中无钙化征象102例(60.7%)。

2.2与免疫组化标记物表达关系CerbB-2阳性物质定位于细胞膜,ER、PR阳性物质定位于细胞核。与无钙化灶组比较,典型恶性钙化灶组ER、PR阳性表达降低(χ2=6.064,P=0.014;χ2=6.064,P=0.014),CerbB-2阳性表达增加(χ2=7.866,P=0.005),但CerbB-2弱阳性表达率升高(χ2=8.654,P=0.003),见表1。

2.3与肿物大小和淋巴结转移关系与无钙化灶组比较,典型恶性钙化灶组肿块大小及淋巴结转移情况无明显变化,差异均无统计学意义,见表1。

3讨论

乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一,其发病高危因素包括内源性及外源性的激素水平增加、家族史、晚孕、肥胖、高脂饮食及放射线照射等[4]。乳腺癌组织形态较为复杂,类型众多,目前我国将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润癌三大类[5]。乳腺钼靶X线摄影对早期患者仍然是最有效的检查手段[6,7],乳腺癌数字影像上包含直接征象和间接征象,直接征象包括肿块、局部结构紊乱与微小钙化;间接征象包括血运增加、皮肤局限增厚、周围结构扭曲变形等。其中典型的微小钙化可以作为独立诊断早期乳腺癌的依据,并且有较高的特异性,小癌和微小癌可以凭借该这征象做到早期发现[8]。本试验中乳腺钼靶X线摄影诊断174例患者中典型恶性钙化灶66例,术后病理证明均为乳腺癌,诊断率为100%,这与文献[8]的研究类似。

因此,乳腺钼靶X摄影检查对于早期发现病变具有明显的优势,是鉴别良、恶性病变的重要依据,临床中多数阴性乳腺癌是依靠其检测结果做出判断。乳腺癌钙化的发生,一般认为与肿瘤细胞变性和坏死后的钙盐沉积、肿瘤细胞和生长活跃的乳腺细胞分泌钙有关[9]。尽管乳腺良、恶性病变都可发生钙化,但研究表明乳腺恶性病变钙化发生率明显高于良性病变[10]。乳腺恶性钙化特征不同于良性,大多数恶性钙化形态不规则颗粒状和蠕虫状、数目多、范围广[11]。本试验记录的典型恶性钙化灶形态多呈小叉状、小杆状和泥沙状,钙化大小多纤细、短小,较少者合并较大钙化灶,钙化数量通常较多(难计数)或虽然较少但形态特异,钙化密度均偏低。表明乳腺癌典型恶性钙化征象可以作为乳腺癌的独立诊断依据,并且具有较高的特异性。文献[12]研究表明,肿块大小和淋巴结转移,与患者的生存和复发相关,乳腺癌肿块大小、淋巴结转移情况目前也被视为影响乳腺癌预后的指标,淋巴结转移的数目越多,预后越差。本研究中,两组间的肿块大小及淋巴结转移情况差异无统计学意义。

乳腺检查中ER、PR、CerbB-2是常规检查指标,ER、PR对术后内分泌治疗方案的制订及患者预后的评价意义重大。ER,PR同时阳性者对内分泌治疗的有效率高达约80%,而二者阴性者的有效率仅为6%[13]。文献[14]认为内分泌治疗的有效率与ER有关,判断预后则与PR相关,提示ER、PR表达可作为独立的预测内分泌治疗疗效及预后判断因素。本研究中,典型恶性钙化灶组ER、PR阳性表达率明显降低,表明典型恶性钙化灶组的对单纯内分泌治疗效果不佳,需合并其他治疗且预后不佳。CerbB-2基因致癌性通过基因的扩增或癌蛋白的表达,乳腺癌发展进程和转移与其表达呈正相关,是乳腺癌预后最重要的指标,其产物过度表达常提示肿瘤恶性度高、复发早、预后差。本研究显示典型恶性钙化灶组CerbB-2表达明显增高,且以弱阳性表达为主,CerbB-2阳性表达及CerbB-2的表达水平,可为肿瘤患者术前临床治疗方案的制订提供参考价值。综上所述,乳腺癌X线恶性钙化征象一定程度上反映ER、PR、CerbB-2的表达情况,钼靶X线摄影作为预测乳腺癌患者肿瘤学特性的无创手段,可为乳腺癌患者临床治疗策略的制订和预后评估提供参考。

作者:孟菲 于霞 刘学宁 单位:武警黑龙江总队医院 放射科 疾病控制

恶性钙化与肿瘤学特性分析责任编辑:杨雪    阅读:人次