肿瘤转移论文：VEGF-C对肿瘤移动的影响范文

作者：唐月汀焦晓阳单位：汕头大学医学院第一附属医院检验科

VEGF-C促淋巴管新生和淋巴转移的作用

VEGF-C主要通过与VEGFR-3的结合,诱导瘤内和瘤旁淋巴管形成来促进淋巴管转移。VEGF-C同源二聚体结合于VEGFR-3后,使其胞内酪氨酸Y1230PY1231发生自身磷酸化,活化细胞骨架蛋白Paxiilin、信号衔接蛋白Src或Shc、生长因子结合蛋白Grb2,从而暴露激酶区PYXNY短肽序列,被VEGF-3连接蛋白SHC(VEGF同源区)的嘧啶带结合蛋白识别、结合,继而激活CRB2PERX1P2和PI3KPAKT信号通道,触发促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应,启动DNA复制,诱导淋巴管内皮细胞肌动蛋白重组,刺激内皮细胞增生。

VEGF-C也可通过依赖于蛋白激酶C的p42P44MAPK通路的活化而介导淋巴上皮细胞的增殖,并提高淋巴管的通透性,以利于癌细胞转移。此外,VEGFR-3还能与整合素A5B1结合,调节上皮细胞向细胞外基质的浸润。纤连蛋白(整合素A5B1的主要配体)和VEGF-C156S(VEGFR-3的一种特殊激动剂)都能促进VEGFR-3PA5B的相互作用,使PI3K磷酸化,从而促进上皮细胞的存活。

VEGF-C参与淋巴转移的机制在各种恶性肿瘤中的研究

1乳腺癌

经淋巴转移一直是乳腺癌转移的重要途径。研究发现,胰岛素样生长因子、雌激素和他莫昔芬出现于VEGF-C的信号转导上游,通过上调VEGF-C的表达,促进乳腺癌细胞淋巴结转移。在此过程中,细胞外基质蛋白-1与VEGF-C可能存在协同作用。

2黑色素瘤

VEGF-C不仅可由肿瘤细胞表达分泌,也可由肿瘤间质细胞(成纤维细胞,巨噬细胞)表达。GALLEGO等发现,黑色素瘤的肿瘤边缘区域的淋巴管比中心区域的多,并瘤旁成纤维细胞中VEGF-C的表达与前哨淋巴结状态及Clark分级有很强的相关性,提示肿瘤间质细胞表达的VEGF-C对肿瘤的淋巴播散也起着重要作用。

3头颈部肿瘤

在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中,IL-6可通过PI3KPAKT通路上调VEGF-C的表达,促进癌细胞经淋巴循环的转移。除帕霉素靶蛋白(MTOR)的活化形式(P-mMTOR)、缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)和VEGF(APC)三联阳性与肿瘤分级、浸润程度及转移有关,MTOR-HIF-1a-VEGF(A、C)通路也影响OSCC的预后。在舌癌,环氧合酶-2(Cox-2)表达与VEGF-C表达呈高度相关性,其可能的机制为:Cox-2促进前列腺素E2高表达,后者与活化的An-t-iEP1R结合,诱发HERPNeu-2磷酸化,通过MAPKPP38通路促进NF-kB活化,最后引发VEGF-C高表达。

4消化道肿瘤

接触蛋白(CNTN-1)是一种甘油磷酸肌醇抛锚细胞粘附分子,也是VEGF-C下游的一种效应物,通过抑制CNTN-1可削弱VEGF-C介导的食管鳞状上皮细胞癌的扩散转移。在胃癌,淋巴结转移阳性的组织其VEGF-CmRNA阳性率比对应的阴性组织高,胃癌中的VEGF-C能促进淋巴管新生,增强癌组织对邻近组织的侵袭力,而转染VEGF-C反义引物能减少VEGF-C的表达,从而抑制癌细胞增殖。

在81例未经治疗的结、直肠原发癌中,发现癌组织边缘区域的VEGF-C都比中央区域的高,相关性研究证实:瘤旁VEGF-C与TNM分期、淋巴管侵袭性及淋巴转移有关。根据患者VEGF-A、C的水平将患者分为三组:VEGF-A、C都呈高表达的病人预后最差,而其中一个高表达次之,两者都呈弱表达的患者预后最好,提示VEGF-A与VEGF-C共同参与淋巴转移,在一定程度上加强了VEGF-C的功能。在胆囊癌患者中也发现了相似结果,并发现VEGF-C与VEGFR2P3的同时高表达,说明这一作用过程可能存在自分泌机制。在胞内用siR-NA以及胞外用VEGF-C的中和抗体抑制试验中,都能抑制肿瘤的生长和浸润,VEGF-C可通过自分泌的机制促进消化道肿瘤的生长和浸润。

5生殖系肿瘤

E-cadherin是一种Ca2+依赖性的跨膜糖蛋白,在其表达失调时,会使细胞间粘附紧密性降低,使癌细胞易脱落而发生远处转移;基质金属蛋白酶-2(MMP-2)能降解细胞外基质增加肿瘤的侵袭性,研究发现,相对于卵巢的交界瘤和良性肿瘤,卵巢癌中VEGF-C、MMP-2和E-cadherin都有显著性升高,且VEGF-C与MMP-2呈正相关、与E-cadherin呈负相关,这为研究VEGF-C参与转移的机制提示了一个新方向。

6白血病

SHIRASAKI等在TCF3PPBXI(t(1,19))融合基因阳性的患者中发现,白血病细胞中VEGF-C和VEGFR-3表达量明显增多;治疗缓解后其水平降至正常,复发后又上升至原来的水平;VEGF-C表达增高的机制可能是由于肿瘤细胞的高代谢改变而造成组织缺氧,HIF-1A分泌增加,上调VEGF-C的表达。在加入VEGF-C的中和抗体后,原始细胞的增殖被抑制,提示在TCF3PPBXI融合基因阳性的白血病中,VEGF-C通过自分泌的形式刺激原始细胞的增殖扩散。

VEGF-C或抗VEGF-C的临床应用

1VEGF-C靶向治疗恶性肿瘤的临床研究可溶性血管内皮细胞生长因子受体-2(sVEGFR-2)由内皮细胞释放,其mRNA及蛋白在野生鼠的多种组织以及血浆中均有分布。这种剪接变体因含有VEGF-C结合域却没有VEGFR-2的功能域,能消耗VEGF-C,减少其与VEGFR-2的结合,继而削弱其介导的促血管、淋巴管新生功能,抑制淋巴转移。

在神经细胞瘤各级浸润组中,淋巴转移越严重,sVEGFR-2的浓度则越低,提示sVEGFR-2可抑制淋巴转移,有望应用于恶性肿瘤治疗中。核仁素是内皮他丁的一个新型受体,可选择性的表达于新生淋巴管内皮细胞的表面,但在正常静止的淋巴管上无表达,这种选择性表达决定了内皮他丁经核仁素通路治疗恶性肿瘤的特异性及非药物抵抗性。其他如雷帕霉素、依维莫司及噬菌体衍生的人类单克隆完全抗体片段,均因有降低VEGF-C表达的作用而在抗肿瘤转移治疗中有一定的应用前景。此外,塞来昔布可降低VEGF-C和COX-2的表达,将其在放疗前使用,可增加放疗的敏感性。

2VEGF治疗抵抗的发生可能与VEGF-C与VEGF家族其他成员的交叉作用有关目前,很多抗VEGF-A疗法被批准应用于临床治疗血管增殖性疾病。其在治疗初期取得较好的疗效,但很快出现治疗抵抗。由于VEGF-A也可与VEGFR-2结合而发挥促血管新生作用,VEGF-C、-A的交互作用成为关注的焦点。利用siRNA分别或同时敲除VEGF-AP-C基因,发现敲除VEGF-A导致VEGF-C表达增强,即VEGF-C可以补偿VEGF-A的丢失;相反,敲除VEGF-C会导致VEGF-A表达减少,即VEGF-A不能补偿VEGF-C的丢失。抗VEGF-C治疗不易产生抵抗,又能同时阻断淋巴管新生和血管新生,可能是比抗VEGF-A治疗更好的靶点,而且可获得更持久的疗效。因此,VEGF-C有望成为抗肿瘤治疗的更优靶点。

展望

VEGF-C作为VEGF家族中重要的一员,既能促淋巴管新生又能促进血管新生,在肿瘤转移中发挥着重要作用。随着VEGF-C在各恶性肿瘤转移中作用机制的明了,加之抗VEGF-C治疗具有副作用小和不易产生治疗抵抗的优势,靶向VEGF-C治疗将会更多应用于多种肿瘤的个性化治疗中。