雌激素对肿瘤学探究的重要性范文

作者：于楠张喆郭佑民单位：西安交通大学医学院第一附属医院医学影像科

雌激素受体

1典型的雌激素受体

典型的雌激素受体包括ERα和ERβ，这两种受体同属于配体激活型核受体。尽管ERα和ERβ的DNA序列和配体结合部位具有高度的同源性，但是他们在转录活性和组织分布的差异提示二者在功能上有所不同。从序列上看，二者都有DNA结合区域(DNA－bindingdomain，DBD)，配体结合部位和两个活性功能区(activationfunction，AF)。AF－1存在于N末端而AF－2存在于C末端。两种受体在DBD和AF－2序列上高度一致(96%)，而在AF－1和N末端一致性低(30%)。从组织分布上看，ERα分布广泛，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的mRNA表达水平。而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中ERβ的mRNA表达水平较高。

2GPR30

1996年－1998年间，GPR30分别在几个实验室，在不同的细胞中被检出。目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。

雌激素与雌激素受体在肿瘤中的作用

雌激素及其受体在许多肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色。这些肿瘤可以归纳为4类:①乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌);②内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌);③消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌);④肺癌。这些肿瘤大多数都表达ERα和ERβ。从功能上看，ERα似乎可以促进乳腺癌、妇科肿瘤和内分泌肿瘤的发生，却抑制消化系统和肺癌的生长。相反，ERβ能抑制前者的发生却促进后者的生长。此外，GPR30的表达也受到越来越多学者的关注。这些肿瘤都多具有通过芳香酶局部合成E2的能力。局部分泌的E2以旁分泌的方式刺激细胞的生长和增殖，并且使细胞更不易于凋亡。然而，也有研究证明在至少两个器官中，E2能够抑制肿瘤细胞的生长，即结、直肠癌和食管癌。这种组织器官对雌激素的不同反应也可以在流行病学研究中得到证实，研究证明，接受雌激素替代治疗(estrogen－re-placementtherapy，ERT)或者激素替代治疗(hormone－re-placementtherapy，HRT)的人群，患肿瘤的风险因不同类型肿瘤各有不同，具体表现为乳腺癌、妇科肿瘤和内分泌肿瘤风险增加，而消化系统肿瘤和肺癌的风险降低。

1乳腺癌和妇科肿瘤

雌激素及其受体在乳腺癌发生发展中的作用已经得到广泛的研究和认可。流行病学研究发现，女性接受ERT或HRT治疗后，乳腺癌发病率明显升高，特别是绝经后女性长期接受激素治疗者。大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶表达水平，所以能够局部合成E2。所以乳腺组织的E2水平比循环水平高很多，使用芳香酶抑制剂或者siRNA干扰芳香酶表达能够促进乳腺肿瘤细胞的生长。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。和乳腺癌相似。雌激素同样参与宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的发展过程中。妇科肿瘤也具有局部合成雌激素的能力。芳香酶的表达与患者的生存期相关。此外，HRT也能促进这些妇科肿瘤的发生和发展。例如，HRT可能导致人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)的感染。

归纳雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。第一，是雌激素通过ERs发挥的基因组途径或非基因组途径。雌激素能够通过调控某些分子的表达来影响细胞的分化、增殖、逃避凋亡和侵袭能力增加等。例如，在乳腺癌中，E2通过ERα途径诱导LRP16基因表达增加，调节E－cadherin的表达，接着影响乳腺癌的侵袭能力。第二，雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化途径促进细胞生长。在ERs表达阴性的乳腺癌细胞中(MDA－MB－435和MAD－MD－231)，E2能够通过对Ser(473)快速磷酸化激活Akt，而使用P13K和Src激酶抑制剂能够阻断这一途径。同样的磷酸化过程在子宫内膜癌中也存在，使用雌激素受体的抑制剂并不能阻断E2介导的Akt或Erk1/2的激活过程。第三，E2代谢产物对DNA的直接损伤作用，能够导致基因突变。而这一过程中并无ERs的参与。

雌激素受体ERα和ERβ的表达是影响乳腺癌和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。ERβ被认为是乳腺癌患者预后良好的标志。近来对512例乳腺癌患者的研究中发现，78%的乳腺癌组织ERα表达阳性，50%组织ERβ表达阳性。

从功能上来看，ERα促进肿瘤细胞的生长和增殖，而ERβ促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。卵巢癌细胞转染ERβ能够导致细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长和侵袭。子宫内膜癌细胞系使用ERα而不是ERβsiRNA能够抑制E2介导的细胞增殖。综上所述，两种ERs在乳腺癌和妇科肿瘤中并不相同，ERα促进肿瘤发生而ERβ却起到抑制作用。雌激素受体ERα、ERβ在肿瘤生长和发展中的功能差异使针对雌激素的治疗方法显得更复杂。ERs的非选择性抑制剂ICI182780，能够阻断雌激素的作用，但是由于其对ERα和ERβ的非选择性，所以其治疗效果是有限的。而ERα和ERβ的选择性激动剂或抑制剂能够更有效地达到抑制肿瘤细胞生长或者促进细胞凋亡的效果。

在乳腺癌组织中，雌激素受体GPR30在mRNA和蛋白质水平都较正常组织表达升高。且其表达水平与ERα表达水平呈正相关。而在子宫内膜癌中，GPR30表达较正常组织降低。大量研究证明，GPR30与肿瘤的生长、浸润、侵袭、转移、分化和预后都有关系。在子宫内膜癌中，YYHe等发现E2或者GPR30受体选择性激动剂G－1能够通过GPR30激活MAPK途径来促进肿瘤细胞的生长;在卵巢癌细胞系中GPR30同样能够通过激活EGFR－MAPK细胞途径促进细胞生长，所不同的是，这一过程中有ERα参与。

2内分泌肿瘤

流行病学研究显示，女性甲状腺肿瘤的发病率是男性的3－5倍。给予卵巢切除鼠补充E2与没有补充E2的对照组比较，甲状腺癌发病率显著增高。尽管前列腺癌只在男性存在，但是雌激素受体的作用仍然得到证实。非洲男性与对照组白种人男性相比，前列腺癌发病风险高出2倍，这种发病高风险与非洲男性体内相对较高的雌激素水平有关。与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。然而，大量研究集中于雌激素的基因组和非基因组途径中，尤其是ERα和ERβ表达对内分泌肿瘤的影响，是广大学者关注的焦点。在前列腺肿瘤中，E2通过ERα途径能够使细胞异常增生和恶性分化，而E2通过ERβ途径与抑制细胞增殖有关。使用siRNA敲除ERβ能够增加前列腺肿瘤增殖相关蛋白的表达，例如Ets因子，端粒酶的催化亚基和ERα。

相反增加ERβ表达，能够使这些基因表达下调。ERα和ERβ在甲状腺肿瘤中的作用与前列腺癌比较类似。在肿瘤组织中ERα表达升高而ERβ表达常常检测不到。E2能够通过对Erk1/2的快速磷酸化，调节Bcl－2的表达，促进甲状腺细胞的增殖，而这种作用于ERα表达呈正相关而与ERβ表达呈负相关。敲除ERα能够显著的削弱E2介导的Bcl－2和ERK1/2的表达，而敲除ERβ使这些基因表达增加。

在胰腺癌中，ERαmRNA表达水平增加而ERβ表达水平显著降低。同样在肾上腺皮质肿瘤组织中，ERβ显著降低，而ERα和芳香酶表达升高。总的来说，以上研究说明在内分泌肿瘤中ERα和ERβ的作用是相反的，大部分肿瘤具有高水平的ERα表达，与促进肿瘤生长有关，而ERβ表达降低，表现为抗增殖作用。GPR30在甲状腺肿瘤细胞系WRO中，能够在雌激素诱导下通过激活MAPK途径促进细胞增殖。在内分泌肿瘤中，GPR30的表达多与细胞浸润、增殖和转移有关。

3消化道肿瘤

雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所不同。流行病学研究证明，雌激素对消化道肿瘤具有保护作用。使用HRT能够将结肠癌的发病率降低30%。其机制可能与E2诱导凋亡相关基因产生有关。雌激素对肿瘤发病风险的降低作用同样可见于肝癌和食管癌。

研究发现:E2可通过ERα途径诱导结肠癌细胞系凋亡。该途径通过增加hTNF－α表达来激活caspase－8，－9和caspase－3，继而诱导细胞凋亡。另一方面E2和ERα削弱了ERβ的信号，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。这一研究结果提示，提高ERα表达水平或活性可能成为治疗结肠癌的一个手段。与结肠癌相似，E2同样通过ERα途径抑制食管癌细胞的增殖。尽管食管癌也表达ERβ，但是其作用还不明确。

4肺肿瘤

肺癌一直被认为是影响男性的肿瘤，然而在过去的数十年中，肺癌在女性中的发病率不断增加。仅在美国，2009年就有103350例女性被诊断为肺癌，而大部分病例(约70490)死于肺癌，是由癌症导致女性死亡的主要恶性肿瘤。女性肺肿瘤具有其特殊性，例如更易患腺癌，非吸烟患者多，发病风险高而治疗和预后较好。但是近来研究证明，这种现象只存在于年龄大，绝经后女性。超过60岁的女性肺癌患者在生存期方面较年轻女性具有显著的优越性。

这种优越性可能归因于绝经后女性的低雌激素水平。这些发现都提示雌激素在肺癌发生发展中的作用。在治疗和预后方面，关于雌激素的研究大致分为两部分:①内源性雌激素:研究发现肺癌患者血清雌激素水平与肿瘤预后相关，表现为雌激素水平越高，预后越差。②外源性雌激素:很多研究关注激素替代治疗(Hormonalreplacetherapy，HRT)与肺癌预后的关系。Pines发现，绝经后女性使用雌激素+孕激素联合治疗与对照组比较死亡率更高。女性健康组织近来也得到同样的结论。相反，其他一些报道却提示在肺癌诊断前使用HRT能够阻止女性肺癌发生，尤其是对吸烟女性。ERs在肺癌细胞系和组织中都有表达。

目前证实ERβ是表达于非小细胞肺癌的主要雌激素受体，而ERα在肺肿瘤的作用目前尚不清楚，使用ERα抗体发现，该受体主要存在于细胞质和细胞膜中，多以剪切mRN段存在。相反，ERβ在细胞核和细胞质中都有分布，且以全长mRNA存在。关于ERβ的研究发现，ERβ在非小细胞肺癌中高表达，且与细胞增殖有关。除此之外，ERs的表达与肿瘤预后也有一定的关系，有研究显示，ERα表达阳性与肺癌预后不良有关。而关于ERβ，Navaratnam认为，ERβ与预后的关系根据患者肺肿瘤进展程度有所不同，在肿瘤发展初期，ERβ高表达常提示预后良好，而在肿瘤进展期时，ERβ高表达则提示预后不良。由于，化疗是目前肺癌治疗的重要手段，所以学者们开始关注雌激素对抗肿瘤药物是否存在作用。

新近研究发现雌激素能够降低小鼠体内抗肿瘤药物的浓度，从而使细胞和组织对药物的敏感性降低。而进一步的临床研究则尚未见报道。

结论与展望

雌激素及其受体的作用已经不局限于激素敏感性组织和器官。随着对其机制和作用途径的认识，学者们已经把性别因素作为判断肿瘤治疗效果和预后的指标之一。然而随着对雌激素及其受体在肿瘤作用中的研究，我们发现，雌激素在各种肿瘤中的作用不尽相同，具体表现为使用激素替代治疗能够增加乳腺癌、妇科肿瘤等肿瘤的发病风险，但却能降低消化系统肿瘤的发病风险。此外，使用芳香酶抑制剂能够降低乳腺癌等肿瘤生长。这些都提示无论内、外源性雌激素都可能参与肿瘤的发生和进展。雌激素受体ERα、ERβ和GPR30介导雌激素发挥其生物学效应，它们在肿瘤中也有不同程度的表达。且作用途径也不同。在实验中通过增加或降低受体的表达水平可以影响肿瘤的生物学特性。

对雌激素及其受体作用途径和机制的进一步了解，可以为肿瘤的诊断、治疗和预后判断提供帮助。尤其是针对雌激素及其受体的特异性表达建立个性化诊断和治疗方案还需要进一步的动物实验和临床研究。