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临床观察指标治疗后评估
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体外循环全身热灌注治疗(extracorporealwholebodyhyperthermia,EWBH)是肿瘤全身热疗的一种方法,近年来在国内外越来越受到重视,并在临床上取得了良好的治疗效果[1,2]。我院采用美国FCM的TEMETTM1000型体外循环全身热灌注治疗系统,对各类复发、转移性肿瘤病人进行全身热疗联合化疗,并分析其疗效和安全性。

1、资料与方法

1.1一般资料自2002年6月~2004年6月,笔者对60例各类复发、转移性肿瘤患者进行EWBH共62例次,其中2例病人进行EWBH2次,余均为1次。所有病人行EWBH的同时加用相应化疗药物。男39例,女21例;平均年龄43.6±1.4岁,其中年龄最大76岁,最小26岁。其中结直肠癌11例,肝癌10例,肺癌8例,胃癌5例,胰腺癌4例,上颌窦癌4例,乳腺癌3例,肾癌3例,骨肉瘤2例,恶性神经鞘膜瘤2例,胸腔恶性间皮瘤2例,卵巢癌1例,腹腔恶性间皮瘤1例,鼻咽癌1例,舌癌1例,左颚腺样囊性癌1例,纵隔神经母细胞瘤1例。选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的患者45例作为对照组。

1.2病例选择EWBH治疗前对病人进行选择的标准如下:(1)有病理或细胞学证实的各类型恶性肿瘤,或已无手术机会、或术后复发、转移,或经过放疗、化疗无效者。(2)KPS评分≥60分。(3)能耐受全身麻醉。

1.3治疗方法全身麻醉下,采用美国FCM的TEMET1000型体外循环全身热灌注治疗系统。经双侧股静脉穿刺置管,连接替外循环治疗系统,通过由静脉至静脉,低流量,低压力的体外转流方式,治疗系统缓慢升高患者的血温,通过血液循环,血液灌注的作用,缓慢、均匀地升高全身体温,此为升温期,需60min左右;当患者体温达到42.5℃时,即进入治疗的高温平台期,维持60~120min;然后逐渐缓慢降温(降温期),至体温降至38℃时停机,结束治疗,进行麻醉复苏。监测食道、直肠、后鼻道温度(颅底参考温度)作为体温调控点。术中严密观测生命体征、尿量、定时检测血气分析和肝肾功能,调整酸碱电解质平衡。治疗组病人术中依据肿瘤类型加用相应的化疗药物。

1.4临床观察指标治疗后评估以下指标:(1)近期疗效评估:①KPS评分。②疼痛缓解情况:据主诉疼痛程度分级法(VRS),观察VRS评分提高程度。③肿瘤病灶的变化:分完全缓解(CR)—肿瘤消失并持续1个月以上;部分缓解(PR)—肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小50%以上,并持续1个月以上;稳定(SD)—肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%以上,增大不超过25%,并持续1个月以上;恶化(PD)—肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25%。④血液肿瘤标志物。(2)EWBH过程中各时间点不同部位温度的变化情况。(3)EWBH术前术后血液成分变化,肝功能变化,肾功能变化等。(4)术后临床精神神经症状改变。

1.5统计学处理用t检验分析EWBH过程中病人相应数据变化,资料用均数±标准差;用卡方检验列表分析比较EWBH组和对照组的近期疗效,P<0.05为差异有显著性。

2、结果

本组全身热疗的病人多为各类型复发、转移性肿瘤病人,预后较差且参差不齐,治疗组60例病人进行62例次的EWBH,术中无1例发生死亡。近期疗效初步评估见表1。

2.1EWBH术前有血液相关肿瘤指标如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次,术后明显下降有44例次,占54.9%;术前疼痛47例,术后缓解33例,疼痛缓解率为70.2%,与单纯化疗组相比有明显的疗效;术前有癌性胸腹水21例,术后明显缓解有15例,占71.4%,术后体重增加30例,占50.0%,术后睡眠明显改善有34例,占56.7%。随访生存超过一年的有31例,占51.2%,超过半年的有50例,占80.4%。

2.2各时间点不同部位温度的变化比较(见表2)。直肠温度、食道温度、后鼻道温度在各时间点相互比较(t检验)差异无显著性(P>0.05)。

2.3术前术后血常规相关指标的变化。EWBH术后,血红蛋白、血红细胞值略有下降,但差异无显著性(P>0.05);血白细胞在在术中及术后1天有明显增加(P<0.05),术后3天逐渐恢复正常(P>0.05);血小板计数术后明显减少(术中、术后第1天、第3天与术前比较P<0.05),术后第7天逐步恢复正常(见图1、2),在血小板减少期间,病人没有明显的临床症状。目前,随着EWBH技术的完善,患者血小板减少的程度已较初期明显好转。

2.4肝功能ALT术后1天较术前显著升高(P<0.05),术后3天较术后1天仍有显著增高(P<0.05),术后7天恢复到术前水平;AST术后1天较术前显著升高(P<0.05),术后3天恢复到术前水平;TBIL术前后无明显改变;ALB术前术后无明显改变;GGT术后第1天略有下降,以后呈进行性增高,至术后第7天增高显著(P<0.05)(见图3)。EWBH术前后血尿素氮、肌酐无明显改变(P>0.05);磷在术中术后均有降低,在术中动态观察,不断根据实际情况进行补充和调整。图1术前术后各阶段PLT(×109/L)、Hb(g/L)的变化趋势图2术前术后各阶段WBC(×109/L)、RBC(×1012/L)的变化趋势图3术前术后ALT、AST和GGT的变化曲线2.5术后精神神经症状发生的情况,进行EWBH术后,出现短暂的烦躁不安、躁动等的相关中枢神经系统异常临床表现有16例次,占25.8%,在术后经对症治疗后症状恢复正常。术中极少数人曾出现过低血压、酸中毒等情况,经治疗后均恢复正常。

3、讨论

肿瘤全身热疗是指通过人为的方法提高肌体的体温(41.5~42.6℃),利用热作用及继发效应来治疗恶性肿瘤。1891年,美国医生M.Coley率先成功地将热疗应用于恶性肿瘤治疗领域。近年来,肿瘤热疗发展迅速,成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。

3.1EWBH治疗晚期恶性肿瘤的理论基础随着对热疗与细胞凋亡、热疗与免疫、热疗与热休克蛋白等细胞介质的产生、热疗与肿瘤新生血管的关系,以及热疗与肿瘤特异性抗原之间关系的研究越来越深入,从分子生物学和基因水平了解热作用对癌细胞结构、功能和生长代谢所造成的影响。全身热疗时机体产生热休克蛋白,在细胞坏死时可释放入血,全面激活机体免疫系统,使自然杀伤细胞(NK细胞)、CD4、CD8细胞激活,IL-2等因子的释放等,从而对肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用[3,4]。热疗本身还能增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性,增强机体免疫监视功能[5,6]。实验还证实,发热样的全身热疗(Fever-likeWBH,39.8±0.2℃)能使肿瘤组织内源性或外源性NK细胞的数量增加,诱发细胞凋亡[7]。全身热疗能抑制癌细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的基因表达和VEGF的合成,有研究证实病人全身热疗后,血清VEGF浓度会明显下降,并接近正常水平[8,9]。另外,全身热疗合并化疗时,高温可使肿瘤的血管扩张,循环加速,从而增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度,催化药物与癌细胞DNA的反应,增敏化疗效果;同时还抑制DNA修复和耐药性P-糖蛋白的表达,增加癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生[10.11]。而且,热疗还可以通过刺激外周血粒细胞集落因子(G-CSF)和IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的升高,刺激骨髓内粒细胞-单核细胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加,促进骨髓造血干细胞的分化成熟,从而对化疗或放疗引起的骨髓抑制具有保护作用[12]。

3.2EWBH对人体生理和组织器官的影响本中心采用的是美国FGM的TEMET1000TM热疗系统即体外循环全身热灌注治疗,是一种侵入性的治疗手段,通过对心血管系统及其软组织的热灌流作用,均匀地将热量分布于全身,达到一种由内而外均匀升温效果,能对血温,体温和循环状态进行监控,安全有效的进行全身热疗。临床应用表明,该方法升温平稳、有效、安全。全身热疗的关键是要严格检测和控制体温,使升温过程平稳,保证加热后的体温控制在41.5~42.5℃这个安全、有效的范围内,否则会导致严重的并发症。本组病人在EWBH过程中检测直肠、食道及后鼻道各点的温度,结果证实在各个时点基本一致,说明整个热疗过程中升控温平稳,没有发生体温过高所致严重的并发症。

临床资料分析,42.5℃高温2h确实会对各个重要脏器组织功能造成一定损伤,影响较大的脏器组织主要有血液成分、肝脏和颅脑,但这种损伤是轻微可逆的。本组病例检测结果显示EWBH术后血红蛋白及血红细胞数值略有下降,但无统计学意义;白细胞明显升高,血小板明显减少,1~2周后恢复正常。在血小板减少期间,无明显的临床症状。笔者认为,EWBH对血液成分有一定的影响,能自行恢复,为了预防出血倾向,术中血小板不低于100×109/L。另外,EWBH可导致肝组织的损伤,但损伤是可逆的,肝功能在术后1周左右恢复。因此,应加强护肝治疗,尤其对术前肝功能异常的病人,避免使用对肝脏有损害的药物。Sminia等[13]认为机体在受到42.5℃高热时脑组织没有受到明显损害,中枢神经系统不是全身热疗的高危器官。本组病人术后出现中枢神经系统异常临床表现的发生率为20%左右,关键要控制好病人术中的血压,随时调整酸碱平衡,减少或避免神经系统异常症状的发生。

3.3EWBH的疗效经EWBH热疗后,本组有效率(CR+PR+SD)75.3%,无效恶化(PD)24.7%,疼痛缓解率为70.0%,KPS评分明显提高66.3%,显示疗效明显优于对照组。并且血液相关肿瘤指标升高的病人术后有72.6%明显下降,术后体重增加,食欲、睡眠改善,生存期得到延长。在临床实践中,笔者观察到无论病人体表能摸到的肿瘤或肿大的淋巴结,还是摸不到的内脏肿瘤本身,经过EWBH后,体积均明显缩小。病人的临床症状改善,生存期延长。热疗改善了病人的免疫状态,改变了肿瘤细胞的生物学特性,其对肿瘤的疗效是热疗作用本身及其继发效应协同作用的结果。

EWBH是肿瘤治疗的一种手段,它虽然是一种侵入性的治疗方法。会造成病人各组织器官一定的可逆性损伤,但它对治疗恶性肿瘤确有不可忽视的疗效,是一种安全和有效的肿瘤治疗手段。尤其是全身热疗与化疗和(或)放疗联合应用在治疗恶性肿瘤方面有着广阔的前景。

临床观察指标治疗后评估责任编辑:陈老师    阅读:人次
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