主观认知减退影像学研究进程范文

［摘要］阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆的最常见类型。早期诊断AD对于延缓病情进展、改善患者预后十分重要。目前AD研究热点已前移到临床前期，即主观认知减退（SCD）阶段，故采用生物学标记预测SCD是否进展为AD十分必要。本文对SCD的影像学研究进展进行综述。

［关键词］认知；阿尔茨海默病；生物学标记；磁共振成像；正电子发射断层显像术

阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）是以进行性认知功能障碍和记忆力损害为特征的神经系统变性疾病。随着诊断阶段前移，主观认知减退（subjectivecognitivedecline，SCD）的概念被引入。2014年，SCD概念启动组（SubjectiveCognitiveDeclineInitiative，SCD－I）成立，Jessen等［1］提出SCD概念框架：SCD是患者主诉有记忆障碍而无相应客观临床表现的阶段，可检测到相关生物标志物证据，但尚未达到轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）程度。SCD是最终进展为AD的高危群体，但AD并非是引起主观认知损害的唯一原因，某些精神疾病或正常老化等均可导致认知损害。AD患者尚未出现认知障碍临床表现时，生物学标记即可出现异常。生物学标记主要分为体液标志物和影像学生物标志物，其中影像学生物标志物近年发展迅速，可检测β－淀粉样蛋白（amyloidβ－protein，Aβ）沉积，评估神经退行性改变，故可用来预测SCD是否进展为AD。本文对SCD的影像学研究进展进行综述。

1MRI

1．1结构MRI（structuralMRI，SMRI）

SMRI可观察皮质萎缩情况。AD患者皮层萎缩具有一定分布特点和发展规律，而SCD患者皮质萎缩特点与AD具有相似性。SCD患者海马、内嗅皮层、后扣带回及内颞叶等可较正常老年人更早出现萎缩［2］，以颞叶为著［3］，但是否具有诊断及预测意义尚存争议。Cantero等［4］发现SCD患者海马CA1区、CA2区及齿状回区的分子层体积较小，且血浆Aβ42水平较高；但海马特定区域体积与血浆Aβ42是否可作为组合标志物还需进一步观察。既往研究［5］认为神经变性晚期杏仁核体积减小，但Schultz等［6］发现SCD患者皮层萎缩也可发生于杏仁核，且皮层萎缩患者神经心理检查分数更易减低。Zanchi等［7］发现右侧杏仁核（及双层海马）体积减小可早于认知下降。

1．2fMRI

1．2．1静息态fMRI

静息态BOLD自发性低频振荡信号可反映神经自发活动［8］。静息态脑功能网络研究［9］发现，默认网络（defaultmodenetwork，DMN）是一组脑区，在执行认知任务时表现为负激活，静息时存在同步低频振荡，与Aβ沉积区域高度重叠。DMN不同脑区活动在AD病程中变化各异，前侧及腹侧先增强后下降，而后侧较早出现下降［10］。近年来，fMRI已广泛被应用于AD研究中，但相对较少用于SCD。Wang等［11］发现SCD患者右侧海马功能连接下降，程度轻于MCI患者。Edelman等［12］发现认知正常老年人执行海马记忆任务时，内颞叶激活与Aβ沉积相关，提出AD临床前期中内颞叶激活可能是神经变性的早期生物学标记。

1．2．2任务态fMRI

SCD患者脑激活在工作记忆时与正常人无明显差异，而进行情景记忆再认时其右侧海马活性减低，同时右背外侧前额叶皮质活性增强［13］。在编码任务时，SCD患者与正常人均有左侧前额叶皮质及小脑激活，且完成任务的表现无明显差异，但SCD患者左侧前额叶皮质激活强度与任务表现有关，提示可能存在代偿机制［14］。在注意分散任务时，SCD患者左侧内颞叶、双侧丘脑、后扣带回和尾状核激活增强［15］。在跨时决定任务时，SCD患者可出现延时折扣，即更倾向于选择即刻奖赏；而正常人倾向选择未来更多奖赏，可能与额叶前极皮层、右侧岛叶皮质和扣带回前部皮质激活有关［16］。上述研究表明，SCD患者执行不同认知任务时脑区激活表现各异。

1．3扩散成像

1．3．1DTI

DTI由DWI发展而来，可三维显示神经纤维束改变及走行方向；测量指标包括各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）、平均扩散率（meandiffusivity，MD）、轴向扩散系数和径向扩散系数。研究［17］表明，AD和MCI患者多个部位白质纤维束受损，包括胼胝体、扣带回、海马旁纤维束、颞叶、顶叶及额叶等脑区纤维束；而SCD患者内嗅皮层、内颞叶、海马旁纤维及后扣带回白质纤维束易受损害［18］，且进展为MCI的SCD患者胼胝体、内颞叶、内嗅皮层、楔前叶及缘上回等部位的纤维束更易受累。SCD在DTI测量指标上主要表现为FA下降、径向扩散系数及MD升高。Doan等［19］发现SCD患者穹窿、钩状束、胼胝体和主要感觉运动通路中存在双向改变，提示白质微观结构在AD进展全程中存在连续性改变。正常老年人也常出现脑白质高信号（whitematterhyperintensities，WMHs），致进展为MCI及AD的风险增加。有学者［20］采用DTI与脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）观察具有WMHs的SCD及MCI患者，发现以DTI测量的指标差异均无统计学意义，而CSF中Aβ42（＋）患者DA、DR和MD值较Aβ42（－）患者更高。还有学者［21］提出SCD患者脑白质网络结构全局及局部效率均明显下降，且主要集中于双侧眶额区及左侧丘脑等脑区。DTI发生改变的部位无法与皮层萎缩部位相对应，提示白质纤维束损害的病理生理基础可能与皮层萎缩不同。此外，有学者［22］提出DTI比CSF更能预测认知功能减退，提示DTI可能发展为独立预测AD风险的标志物［23］。

1．3．2扩散峰度成像（diffusionkurtosisimaging，DKI）

DKI是基于DTI技术的延伸，DTI理论前提为水分子扩散呈正态分布，而DKI可量化非正态分布水分子扩散，以描绘组织微观结构。DKI主要参数包括平均峰度（meankurtosis，MK）、径向峰度（radialkurtosis，RK）及峰度各向异性（kurtosisanisotrop，KA）。有学者［24］发现AD、MCI及正常对照组胼胝体压部及放射冠MK明显不同；还有学者［25］发现，与正常对照组相比，AD患者胼胝体膝部、扣带束，颞叶及额叶体素数量在MK上高于FA及MD，提示MK较FA和MD更敏感。Gong等［26］发现早期MCI患者深部灰质有大量异常MK区域，提示MK可作为补充指标，用于检测深部灰质微观结构变化。

1．4动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）

ASL可无创测量脑血流，无需注射对比剂即可获得血流绝对值，可重复性较好。采用3DASL测量的脑血流量值有助于检测AD前驱期功能变化，可作为提示AD严重程度的标志［27］。Collij等［28］发现，ASL灌注图基于多元模式分析的方法鉴别SCD与AD的准确率较高，但鉴别SCD与MCI的准确率较低。对于ASL诊断SCD的价值尚需进一步观察。

2PET

18F－FDGPET可通过测定脑葡萄糖代谢率而反映脑功能变化。目前对于SCD患者18F－FDGPET代谢变化尚无定论。Scheef等［29］发现SCD患者右侧楔前叶表现为低代谢，同时右侧内颞叶为高代谢。Ewers等［30］提出内颞叶和顶叶低代谢可较准确地预测正常老年人是否进展为AD。还有学者［29，31］发现，SCD患者纵向记忆力下降与右侧楔前叶葡萄糖代谢减低在基线水平相关。Jeong等［32］发现SCD患者左侧颞上回、右侧扣带回、左侧海马旁回、右侧舌回及右侧角回早期代谢易下降，执行功能变化与右侧扣带回后部代谢率呈正相关。11C－匹茨堡化合物（11C－PIB）PET可用于显示Aβ沉积。认知功能正常的记忆门诊患者Aβ沉积高于正常健康对照组［33］。与18F－FDGPET与临床症状相关不同，11C－PIB可于临床症状出现前达到平台期，沉积量与临床症状严重程度不一定相关。SCD患者Aβ沉积与特定区域皮质萎缩相关，而正常人无此相关性［34］。Dore等［3］提出Aβ沉积并非正常过程，伴Aβ沉积的老年人海马及颞叶皮层萎缩较不伴Aβ沉积的老年人更快。有学者［35］发现，伴有Aβ沉积的受试者主诉常有认知功能下降。此外，半量淀粉样蛋白PET比CSF标志物更能指导AD分级及预后判断，其标准化摄取率（standardiseduptakevalueratio，SUVr）可作为确定认知程度的独立因素［36］。既往研究通常认为Aβ沉积是导致AD的重要原因［37］，而Kumar等［38－39］提出Aβ是一种对脑细胞具有保护作用的抗菌肽，为Aβ的研究提出了新方向。TauPET与CSF标志物检查的一致性较高［40］，且TauPET可监测AD病理进展程度［41］。有学者［42］发现正常老年人无论是否伴有有Aβ沉积，其颞叶均易出现Tau聚集。目前关于TauPET与SCD相关性的研究较少见，SCD患者脑内Tau聚集是否较正常老人更多还有待进一步证实。

3展望

SCD亚临床特征于个体水平较难发现［43］。SCD自身表现具有异质性，国内外研究的入组标准及诊断也具有异质性，可能导致研究结果差异及偏倚。统一入组标准和诊断标准，建立大样本多中心研究和数据库十分必要。近年来，AD神经影像学计划已取得许多重要突破，可推动未来AD大样本多中心研究。此外，中国人群的脑成像与西方脑图谱存在差异，国内AD影像学研究采用中国人3D结构脑图谱（Chinese2020）［44］，可获得更准确的结果。随着大数据时代来临，多元模式分析（multivariatepatternanalysis，MVPA）用途广泛，其中，支持向量机是AD研究中较常用的MVPA方法，且多项研究［45－46］表明支持向量机诊断及鉴别AD的准确率较高。Peter等［2］提出多元模式识别可敏感、有效鉴别SCD；Collij等［28］基于多元模式分析表明ASL灌注图可用于鉴别SCD与AD。另有研究［47］认为老年患者主观认知下降与抑郁症状相关，而与客观认知无关，故对于SCD的研究须排除抑郁因素的干扰，并通过随访加以证实。

作者：樊响1，2;赵志莲1，2;齐志刚1，2;李坤成1，2 单位：1．首都医科大学宣武医院放射科，2．磁共振成像脑信息学北京市重点实验室