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主观认知减退影像学研究进程

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[摘要]阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆的最常见类型。早期诊断AD对于延缓病情进展、改善患者预后十分重要。目前AD研究热点已前移到临床前期,即主观认知减退(SCD)阶段,故采用生物学标记预测SCD是否进展为AD十分必要。本文对SCD的影像学研究进展进行综述。

[关键词]认知;阿尔茨海默病;生物学标记;磁共振成像;正电子发射断层显像术

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是以进行性认知功能障碍和记忆力损害为特征的神经系统变性疾病。随着诊断阶段前移,主观认知减退(subjectivecognitivedecline,SCD)的概念被引入。2014年,SCD概念启动组(SubjectiveCognitiveDeclineInitiative,SCD-I)成立,Jessen等[1]提出SCD概念框架:SCD是患者主诉有记忆障碍而无相应客观临床表现的阶段,可检测到相关生物标志物证据,但尚未达到轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)程度。SCD是最终进展为AD的高危群体,但AD并非是引起主观认知损害的唯一原因,某些精神疾病或正常老化等均可导致认知损害。AD患者尚未出现认知障碍临床表现时,生物学标记即可出现异常。生物学标记主要分为体液标志物和影像学生物标志物,其中影像学生物标志物近年发展迅速,可检测β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积,评估神经退行性改变,故可用来预测SCD是否进展为AD。本文对SCD的影像学研究进展进行综述。

1MRI

1.1结构MRI(structuralMRI,SMRI)

SMRI可观察皮质萎缩情况。AD患者皮层萎缩具有一定分布特点和发展规律,而SCD患者皮质萎缩特点与AD具有相似性。SCD患者海马、内嗅皮层、后扣带回及内颞叶等可较正常老年人更早出现萎缩[2],以颞叶为著[3],但是否具有诊断及预测意义尚存争议。Cantero等[4]发现SCD患者海马CA1区、CA2区及齿状回区的分子层体积较小,且血浆Aβ42水平较高;但海马特定区域体积与血浆Aβ42是否可作为组合标志物还需进一步观察。既往研究[5]认为神经变性晚期杏仁核体积减小,但Schultz等[6]发现SCD患者皮层萎缩也可发生于杏仁核,且皮层萎缩患者神经心理检查分数更易减低。Zanchi等[7]发现右侧杏仁核(及双层海马)体积减小可早于认知下降。

1.2fMRI

1.2.1静息态fMRI

静息态BOLD自发性低频振荡信号可反映神经自发活动[8]。静息态脑功能网络研究[9]发现,默认网络(defaultmodenetwork,DMN)是一组脑区,在执行认知任务时表现为负激活,静息时存在同步低频振荡,与Aβ沉积区域高度重叠。DMN不同脑区活动在AD病程中变化各异,前侧及腹侧先增强后下降,而后侧较早出现下降[10]。近年来,fMRI已广泛被应用于AD研究中,但相对较少用于SCD。Wang等[11]发现SCD患者右侧海马功能连接下降,程度轻于MCI患者。Edelman等[12]发现认知正常老年人执行海马记忆任务时,内颞叶激活与Aβ沉积相关,提出AD临床前期中内颞叶激活可能是神经变性的早期生物学标记。

1.2.2任务态fMRI

SCD患者脑激活在工作记忆时与正常人无明显差异,而进行情景记忆再认时其右侧海马活性减低,同时右背外侧前额叶皮质活性增强[13]。在编码任务时,SCD患者与正常人均有左侧前额叶皮质及小脑激活,且完成任务的表现无明显差异,但SCD患者左侧前额叶皮质激活强度与任务表现有关,提示可能存在代偿机制[14]。在注意分散任务时,SCD患者左侧内颞叶、双侧丘脑、后扣带回和尾状核激活增强[15]。在跨时决定任务时,SCD患者可出现延时折扣,即更倾向于选择即刻奖赏;而正常人倾向选择未来更多奖赏,可能与额叶前极皮层、右侧岛叶皮质和扣带回前部皮质激活有关[16]。上述研究表明,SCD患者执行不同认知任务时脑区激活表现各异。

1.3扩散成像

1.3.1DTI

DTI由DWI发展而来,可三维显示神经纤维束改变及走行方向;测量指标包括各向异性分数(fractionalanisotropy,FA)、平均扩散率(meandiffusivity,MD)、轴向扩散系数和径向扩散系数。研究[17]表明,AD和MCI患者多个部位白质纤维束受损,包括胼胝体、扣带回、海马旁纤维束、颞叶、顶叶及额叶等脑区纤维束;而SCD患者内嗅皮层、内颞叶、海马旁纤维及后扣带回白质纤维束易受损害[18],且进展为MCI的SCD患者胼胝体、内颞叶、内嗅皮层、楔前叶及缘上回等部位的纤维束更易受累。SCD在DTI测量指标上主要表现为FA下降、径向扩散系数及MD升高。Doan等[19]发现SCD患者穹窿、钩状束、胼胝体和主要感觉运动通路中存在双向改变,提示白质微观结构在AD进展全程中存在连续性改变。正常老年人也常出现脑白质高信号(whitematterhyperintensities,WMHs),致进展为MCI及AD的风险增加。有学者[20]采用DTI与脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)观察具有WMHs的SCD及MCI患者,发现以DTI测量的指标差异均无统计学意义,而CSF中Aβ42(+)患者DA、DR和MD值较Aβ42(-)患者更高。还有学者[21]提出SCD患者脑白质网络结构全局及局部效率均明显下降,且主要集中于双侧眶额区及左侧丘脑等脑区。DTI发生改变的部位无法与皮层萎缩部位相对应,提示白质纤维束损害的病理生理基础可能与皮层萎缩不同。此外,有学者[22]提出DTI比CSF更能预测认知功能减退,提示DTI可能发展为独立预测AD风险的标志物[23]。

1.3.2扩散峰度成像(diffusionkurtosisimaging,DKI)

DKI是基于DTI技术的延伸,DTI理论前提为水分子扩散呈正态分布,而DKI可量化非正态分布水分子扩散,以描绘组织微观结构。DKI主要参数包括平均峰度(meankurtosis,MK)、径向峰度(radialkurtosis,RK)及峰度各向异性(kurtosisanisotrop,KA)。有学者[24]发现AD、MCI及正常对照组胼胝体压部及放射冠MK明显不同;还有学者[25]发现,与正常对照组相比,AD患者胼胝体膝部、扣带束,颞叶及额叶体素数量在MK上高于FA及MD,提示MK较FA和MD更敏感。Gong等[26]发现早期MCI患者深部灰质有大量异常MK区域,提示MK可作为补充指标,用于检测深部灰质微观结构变化。

1.4动脉自旋标记(arterialspinlabeling,ASL)

ASL可无创测量脑血流,无需注射对比剂即可获得血流绝对值,可重复性较好。采用3DASL测量的脑血流量值有助于检测AD前驱期功能变化,可作为提示AD严重程度的标志[27]。Collij等[28]发现,ASL灌注图基于多元模式分析的方法鉴别SCD与AD的准确率较高,但鉴别SCD与MCI的准确率较低。对于ASL诊断SCD的价值尚需进一步观察。

2PET

18F-FDGPET可通过测定脑葡萄糖代谢率而反映脑功能变化。目前对于SCD患者18F-FDGPET代谢变化尚无定论。Scheef等[29]发现SCD患者右侧楔前叶表现为低代谢,同时右侧内颞叶为高代谢。Ewers等[30]提出内颞叶和顶叶低代谢可较准确地预测正常老年人是否进展为AD。还有学者[29,31]发现,SCD患者纵向记忆力下降与右侧楔前叶葡萄糖代谢减低在基线水平相关。Jeong等[32]发现SCD患者左侧颞上回、右侧扣带回、左侧海马旁回、右侧舌回及右侧角回早期代谢易下降,执行功能变化与右侧扣带回后部代谢率呈正相关。11C-匹茨堡化合物(11C-PIB)PET可用于显示Aβ沉积。认知功能正常的记忆门诊患者Aβ沉积高于正常健康对照组[33]。与18F-FDGPET与临床症状相关不同,11C-PIB可于临床症状出现前达到平台期,沉积量与临床症状严重程度不一定相关。SCD患者Aβ沉积与特定区域皮质萎缩相关,而正常人无此相关性[34]。Dore等[3]提出Aβ沉积并非正常过程,伴Aβ沉积的老年人海马及颞叶皮层萎缩较不伴Aβ沉积的老年人更快。有学者[35]发现,伴有Aβ沉积的受试者主诉常有认知功能下降。此外,半量淀粉样蛋白PET比CSF标志物更能指导AD分级及预后判断,其标准化摄取率(standardiseduptakevalueratio,SUVr)可作为确定认知程度的独立因素[36]。既往研究通常认为Aβ沉积是导致AD的重要原因[37],而Kumar等[38-39]提出Aβ是一种对脑细胞具有保护作用的抗菌肽,为Aβ的研究提出了新方向。TauPET与CSF标志物检查的一致性较高[40],且TauPET可监测AD病理进展程度[41]。有学者[42]发现正常老年人无论是否伴有有Aβ沉积,其颞叶均易出现Tau聚集。目前关于TauPET与SCD相关性的研究较少见,SCD患者脑内Tau聚集是否较正常老人更多还有待进一步证实。

3展望

SCD亚临床特征于个体水平较难发现[43]。SCD自身表现具有异质性,国内外研究的入组标准及诊断也具有异质性,可能导致研究结果差异及偏倚。统一入组标准和诊断标准,建立大样本多中心研究和数据库十分必要。近年来,AD神经影像学计划已取得许多重要突破,可推动未来AD大样本多中心研究。此外,中国人群的脑成像与西方脑图谱存在差异,国内AD影像学研究采用中国人3D结构脑图谱(Chinese2020)[44],可获得更准确的结果。随着大数据时代来临,多元模式分析(multivariatepatternanalysis,MVPA)用途广泛,其中,支持向量机是AD研究中较常用的MVPA方法,且多项研究[45-46]表明支持向量机诊断及鉴别AD的准确率较高。Peter等[2]提出多元模式识别可敏感、有效鉴别SCD;Collij等[28]基于多元模式分析表明ASL灌注图可用于鉴别SCD与AD。另有研究[47]认为老年患者主观认知下降与抑郁症状相关,而与客观认知无关,故对于SCD的研究须排除抑郁因素的干扰,并通过随访加以证实。

作者:樊响1,2;赵志莲1,2;齐志刚1,2;李坤成1,2 单位:1.首都医科大学宣武医院放射科,2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室

主观认知减退影像学研究进程责任编辑:张雨    阅读:人次