血管舒张性休克及血管加压素在治疗中应用范文

一血管舒张性休克的发病机制

1血管舒张性休克的病因

1.1感染是血管舒张性休克最常见的原因[1],在美国每年有20万因感染而导致血管舒张性休克的病人。

2.2氮和一氧化碳中毒[2,3]

2.3各种原因所致严重休克的晚期

2.4严重心衰用左心辅助装置[4]

2.5长时间体外循环[5]

2.6糖尿病病人服用二甲双胍导致严重乳酸酸中毒后

2.7某些线立体疾病、氰化物中毒[6,7]

2血管舒张性休克的发病机制

在血管舒张性休克病人的血浆中,儿茶酚胺含量增加[8],肾素-血管紧张素系统被激活[9]。这说明血管舒张和低血压的原因是血管平滑肌收缩功能的失调。由于感染中毒性休克在临床中的普遍性、重要性,人们对它研究的最多,虽然不同原因导致的血管舒张性休克可能有不同的机制,如CO中毒引起的舒张性休克不仅有组织缺氧而且同时有鸟甘酸环化酶的激活[10]。但血管舒张性休克的发生机制仍有其共性,主要涉及以下三个方面:a血管平滑肌细胞膜上ATP敏感K通道的激活和开放bNO合成的增加c血浆中血管加压素的减少。

2.1血管平滑肌细胞膜上ATP敏感K通道的激活

足够的血管收缩需要血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素等神经体液因子结合并激活血管平滑肌细胞膜上的受体,通过第二信使增加细胞内钙离子的浓度,一是细胞内贮存钙离子的释放,二是细胞外钙离子通过电压依赖性钙通道的内流。在高浓度状态下,钙离子与调钙蛋白形成复合体,复合体激活磷酸肌酸激酶调节肌球蛋白轻链,磷酸化的肌球蛋白浓度增加,血管平滑肌收缩。相反,血管扩张剂心房钠肽素和一氧化氮激活肌球蛋白磷酸酯酶,使肌球蛋白去磷酸化引起血管平滑肌的舒张[11]。

最近的研究发现,血管平滑肌细胞膜的静息电位在调节血管张力的作用上起着关键的作用。血管平滑肌细胞膜上的静息电位在-30至-60mV之间,细胞膜的去极化使电压依赖性钙通道开放,细胞浆内钙离子浓度增加,血管收缩[12]。相反,细胞膜的超级化使电压依赖性钙通道关闭,细胞浆内钙离子浓度减少,血管舒张。另外,持续的血管收缩需要细胞外钙离子进入细胞内,细胞膜超级化可阻止血管的收缩,在各种不同的离子通道中,钾离子通道对细胞膜静息电位影响最大,目前已知在血管平滑肌细胞膜上有四种钾离子通道[13],其中对ATP敏感钾通道的研究较为广泛和深入。

ATP敏感钾通道的开放导致细胞内钾离子外流,细胞膜超级化,阻止细胞外钙离子的内流。这是二氮嗪等ATP敏感钾通道激动剂能够抑制儿茶酚胺和血管紧张素II所致的血管收缩的原因。

正常生理状态下ATP敏感钾通道是关闭的,在组织中毒、细胞缺氧的情况下,细胞内ATP、氢离子、乳酸浓度增加,激活ATP敏感钾通道,血管舒张[14]。在感染中毒、内毒素血症、出血性和心源性休克晚期都有可能因ATP敏感钾通道的激活出现血管舒张性休克。

体内一些神经体液因子如心房钠肽素、腺苷等也能激活ATP敏感钾通道,感染性休克、出血性休克和心源性休克时血浆内此类因子明显增加[15],另外血浆内NO的增加通过cGMP激活ATP敏感钾通道[16]。

2.2NO合成的增加

NO即血管内皮细胞舒张因子,不仅能导致低血压而且使机体对缩血管药产生耐药性。在感染中毒性休克病人的血浆中,NO的浓度明显增加[17],感染中毒性休克、出血性休克失代偿期NO诱导型合成酶过度表达,这在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表现尤为明显,目前NO诱导型合成酶的表达机制不十分清楚,可能跟L-6、L-1、和肿瘤坏死因子等细胞因子有关[18,19]。NO合成酶抑制剂可以使感染中毒性休克和出血性休克失代偿期病人血压升高[20,21]。

在血管舒张性休克的病人,NO可能是激活了肌球蛋白磷酸酯酶。另外,它能激活钙敏感钾通道[22]。在正常生理状态下,儿茶酚胺、血管紧张素转换酶抑制剂作用于血管平滑肌上的受体,钙离子大量内流,血管收缩。同时,钙敏感钾通道开放,细胞膜超级化。防止血管平滑肌过度收缩。NO通过两种机制激活钙敏感钾通道:1直接使通道亚硝基化2激活cGMP依赖蛋白激酶。

2.3血管加压素的减少

血管加压素的作用主要是调节体内水平衡,同时参与心血管系统的功能调节,在压力感受器调控下分泌,收缩血管平滑肌,肾脏集合管调节血管加压素的浓度范围在1-7pg/ml之间,在高浓度的情况下(10-200pg/ml)才能发挥缩血管效应。正常生理状态下,血管加压素对动脉血压的调控作用很小。但在低血压状态,如出血或感染中毒性休克时[23,24],垂体后叶大量分泌血管加压素,血浆浓度明显增加,在休克初始阶段,血管加压素与其它缩血管物质一起维持血压,随着休克的进一步恶化,最初在血浆中的高浓度的血管加压素逐渐减少[25,26],在狗的出血性休克的的研究中发现,休克初期血管加压素平均血浆浓度超过300pg/ml,而正常情况下为5pg/ml,在持续一个小时的低血压状态后,血管加压素浓度下降到28pg/ml。同样,在在感染中毒性休克[27]、出血性休克晚期,在体外循环手术和安装左心辅助装置后引起的血管舒张性休克的病人[28],其血浆中的血管加压素浓度比休克初期都有下降。

二血管加压素在治疗中的应用

血管加压素用于治疗尿崩症已超过半个世纪,但它在心血管方面的作用一直很少引起人们的注意。直到最近,血管加压素的抗休克作用及它对心跳骤停的治疗作用才逐渐引起人们的兴趣。

1血管加压素的合成和释放

血管加压素是一种九肽,在下丘脑的视上核和室旁核巨细胞神经原合成。它的生成依赖于血管加压素染色体的转录。在机体血浆高渗状态、低血压和低血容量时,巨细胞神经元产生动作电位,钙离子内流,导致血管加压素神经内分泌颗粒的释放。酸中毒、疼痛、组织缺氧、高碳酸血症和呕吐也能刺激血管加压素的合成和释放[29]。

血管加压素的贮存够数天的消耗,长时间的休克状态可使血管加压素耗竭。无论是动物或者人类在休克初期血中血管加压素显着上升,但随着休克状态的持续,血中血管加压素的浓度明显减少。其原因可能有三,首先是神经垂体贮存的血管加压素的耗竭,其次是自主神经调节失常或是高浓度的去甲肾上腺素对血管加压素释放的抑制[30,31],最后是NO抑制血管加压素的合成[32]。

抗利尿激素在肝脏和肾脏被迅速代谢,其半衰期为10—35分钟[33]。在夜间,人的血管加压素水平在0.5—5pg/ml[34,35],脱水状态下,血浆晶体渗透压上升,血管加压素可达到10pg/ml[36],急性休克状态下,最高可升至1000pg/ml[37-39]。在长时间的感染中毒性休克时,血管加压素可下降到3.1pg/ml[27]。

2血管加压素在感染中毒性休克病人的应用

1997年,Landry[40]首先提出感染中毒性休克病人的低血压状态是由于血浆中血管加压素的浓度减少引起的,并指出外源性血管加压素的应用有可能对休克病人带来益处。1999年,Malay[41]在一项小样本安慰剂对照研究中证实,外源性血管加压素的应用能增加感染中毒引起的血管舒张性休克病人的动脉血压和外周血管阻力。基于以上最初的研究,近年来对于血管加压素的应用又有了很多的临床研究。

Tsuneyoshi[42]在一个包括16个病人的前瞻性病例对照研究中发现,对于高浓度儿茶酚胺呈低反应性的感染中毒血管舒张性休克的病人,静脉持续输注0.04U/min的血管加压素,明显增加外周血管阻力、增加尿量。与此同时,血浆中的心钠素、醛固酮、血管紧张素II、和肾素的浓度前后没有变化。

Holmes[43]在50例感染中毒性休克病人的回顾性研究中发现,输注(0.01-0.6U/min)平均0.05U/min的血管加压素,可使病人的平均动脉压上升18%,尿量增加79%,同时明显减少儿茶酚胺的用量,而肺动脉收缩压没有变化,心脏指数下降。

Dunser[44]在60例血管舒张性休克病人(其中感染中毒35,体外循环术后25)的回顾性研究中发现,持续输注血管加压素(平均时间31小时,剂量4-6U/h)。使平均动脉压上升29%,外周血管阻力上升56%,同时心率下降24%,肺动脉平均压下降11%。而病人对去甲肾上腺素的需求明显下降。

Brien[45]应用长效血管加压素1-2mg单剂量注射,可使血管舒张性休克病人的血压明显增加并维持5个小时左右。

3体外循环术后血管舒张性休克病人的应用

从1997年,血管加压素用于心脏术后和左心辅助装置术后血管舒张性休克开始有了报道,Morales[46]回顾性研究了50例心脏术后血管舒张性休克的病人,2-6U/min的血管加压素不仅能提高病人的平均动脉压和外周血管阻力,减慢病人的心率,同时能明显减少去甲肾上腺素的应用剂量(从11.7减至7.9ug/min)。在Dünser[47]的研究中也有类似的报道。

4副作用

除了可以减少心输出量,血管加压素最常见的副作用是肢端缺血,当输注速度>10u/h长时间输注后,可导致与心输出量不匹配的的肢端缺血[46]。还有报道外周输注血管加压素后,引起皮肤坏死的个例[48]。在一项回顾性研究中发现[49],63例严重血管舒张性休克的病人在应用血管加压素后,30%发生了皮肤损伤,并且发现皮肤损伤的发生和血管加压素的应用时间和剂量没有明显的关系。最近研究发现,血管加压素的应用可引起胃的局部Pco2上升,提示胃肠缺血的存在[50,51]。还有研究表明,血管加压素与去甲肾上腺素的联合应用与单独应用去甲肾上腺素相比,能减少胃肠缺血的发生[49]。

另外,去甲肾上腺素和血管加压素的联合应用能减少单纯应用去甲肾上腺素所导致的快速性心律失常[52]。

综上所述,血管平滑肌细胞膜上ATP敏感K通道的激活,NO合成的增加,血浆中血管加压素的减少是血管舒张性休克发生的主要机制,血管加压素可能是未来治疗血管舒张性休克的非常有前景的药物。