药用辅料对药片药剂学性质的影响范文

中药制剂往往提取纯化工艺简单,制剂原料较为粗糙、成分复杂、理化性质不明确,而且在制剂成型过程中使用的辅料多为淀粉、糊精、糖粉等传统赋型剂,常常会导致制剂的崩解和溶出时间过长,从而影响药物的疗效。此外,由于有效成分不明确,只考察片剂的崩解时限往往难以真正有效控制产品质量。随着中药制剂的发展和相关研究的不断深入,许多中药制剂的有效成分和有效部位逐渐明确,一些新型药用辅料也逐步在中药制剂中得到应用,这使得应用新型辅料提高中药制剂的质量并对药效进行有效评价成为可能。

复方丹参片是最常用的中药制剂之一,具有活血化瘀、理气止痛的功能,用于气滞血瘀所致的胸痹、冠心病心绞痛等症,其制法和制剂用原料在中药制剂中具有较强的代表性,处方中丹参分别采用95%乙醇、50%乙醇和水加热提取,三七、冰片粉碎后以原粉形式入药,其中三七粉可以部分起到赋形剂的作用。用于制备片剂的原料中既有醇提取物,也有水提取物,还有原生药粉。因此,我们选择复方丹参片作为研究对象,以片剂的可压性、硬度、崩解和有效成分的溶出度等为指标,考察一些新辅料在中药片剂中的应用及其对制剂质量的影响,为中药制剂的质量提高进行有益探索。

材料和方法

仪器设备MiniPress-ⅡSF压片机(印度Karnavati公司);TBH300MD硬度仪、ZT502崩解仪(德国Erweka公司);ZRS-8溶出度试验仪(天津大学无线电厂);DHG-9203A型恒温烘箱(上海精宏设备有限公司);Comil-193整粒机(加拿大Quadro公司);BL6100天平(德国Sartrius公司)。Agilent1100高效液相色谱仪,1100型紫外可见检测器。

辅料糊精、淀粉和硬脂酸镁(淮南山河药用辅料有限公司);羧甲基淀粉钠CMS-Na(台湾永日化学工业股份有限公司);交联聚维酮PolyplasdoneXL-10(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠CCMC-Na、进口微晶纤维素MCC[美国国际特品(ISP)公司];国产微晶纤维素MCC(常熟市药用辅料有限公司);微粉硅胶(德国Wacker公司)。

药品丹参酮ⅡA对照品由中国生物药品检定所提供;复方丹参薄膜衣片(上海产);复方丹参糖衣片A(北京产);复方丹参糖衣片B(广州产)。药材的提取和处理取丹参药材饮片,加8倍量乙醇,加热回流提取1.5h,提取液滤过,滤液回收乙醇并浓缩至适量,备用;药渣加50%乙醇,加热回流1.5h,滤液回收乙醇并浓缩至适量,备用;药渣加水煎煮2h,滤液浓缩至适量。合并以上浓缩液,混合均匀,继续减压浓缩至相对密度为1.35~1.39(55℃~60℃)的浸膏,备用。另取三七和冰片分别研成细粉,备用。

不同辅料复方丹参片的制备分别称取处方量的丹参提取浓缩液和三七细粉,分别加入不同的辅料,湿法制粒,干燥。冰片研细,与上述颗粒混匀,压片,即得。

可压性的考察以压片时主压力的大小来进行评价。在片剂的硬度相似时,主压力越小,说明可压性越好;在主压力相近时,片剂的硬度越大,说明可压性越好。主压力可在压片时直接从压片机读出。硬度的测定采用硬度计直接测定,可从硬度计上读出片剂的硬度。

崩解度的测定按照《中国药典(2010年版二部)》附录中的崩解度测定法进行测定。

溶出度的测定复方丹参片中丹参提取物主要含有丹参酚酸类和丹参酮类,三七中主要有效成分为三七皂苷类,冰片中主要含有龙脑和异龙脑。其中三七以生药粉入药,有效成分的溶出较慢;丹参酚酸类为水溶性成份,在溶出介质中会很快溶出,进行溶出度控制的意义不大。故我们选择了丹参中脂溶性的有效成分丹参酮ⅡA为指标,进行不同辅料制备的复方丹参片溶出度的比较。

溶出度测定方法[1]:采用《中国药典(2010年版)》附录中的溶出度测定法第一法进行测定(n=6)。溶出介质采用pH1.2的HCl溶液和0.5%十二烷基硫酸钠水溶液分别模拟制剂在胃和小肠环境中的溶出行为,体积为900mL,温度为(37±0.5)℃,转篮转速为100r/min,并分别与市售糖衣片和薄膜衣片对照。药片放入后开始计时,每隔一段时间定位吸取溶液3mL,用0.45μm微孔滤膜过滤,同时立即向溶出介质中补加同温介质3mL。滤液中加入6mL醋酸乙酯萃取2次,合并萃取液,浓缩至干,加入1mL甲醇溶解,取20μL注入液相色谱仪,按外标法计算得出溶出度。

丹参酮ⅡA的HPLC测定

色谱条件KromasilC18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇-水(73∶27);检测波长:270nm;流速:1mL/min。理论板数按丹参酮ⅡA计算为4000。

线性关系考察精密吸取丹参酮ⅡA对照品约10mg,置于50mL量瓶中,加入甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀。精密吸取适量溶液,加入甲醇依次稀释,制成不同浓度的系列溶液。取上述溶液分别进样20μL,记录色谱图,并以峰面积对进样量进行回归,得到标准曲线方程为A=1.487+695.4W(r=0.9997),丹参酮ⅡA进样量在0.0168~0.4200μg范围内有良好的线性关系。

结果

不同填充剂的比较分别以淀粉、糊精、微晶纤维素等为填充剂制备复方丹参片,处方中丹参提取物占48.3%,三七细粉占4.8%,冰片细粉占0.27%,其余为辅料。不同处方片剂的检测结果见表1。

从试验结果可以看出,以淀粉和糊精作为填充剂时颗粒的可压性较差,达到一定硬度需要较大的压片力,而且片剂崩解所需的时间较长;与进口微晶纤维素比较,以国产微晶纤维素为辅料时,在相同压力下片剂的硬度较差;与淀粉比较,以交联聚维酮为崩解剂可改善片剂的崩解;加入微粉硅胶可以改善以微晶纤维素作填充剂的片剂硬度,这可能是由于加入微粉硅胶改善了微晶纤维素在制湿颗粒后压实性不足的问题[2-3]。

不同崩解剂的比较以进口微晶纤维素作为填充剂,分别选择交联聚维酮(PolyplasdoneXL-10)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)等作为崩解剂,制备复方丹参片(表2)。从试验结果可知,以10%的交联聚维酮为崩解剂时的效果最好,崩解时间较短且硬度较好。

微粉硅胶用量的影响微粉硅胶是一种良好的助流剂,其亲水性能强,可加速片剂的崩解,有利于药物的吸收,同时也可改善微晶纤维素的性能。丹参浸膏由于含有较多脂溶性成分,质地黏软,难以混合均匀,加入适量微粉硅胶可有效改善黏度和分散性。所以,以微晶纤维素为填充剂、交联聚维酮为崩解剂,对复方丹参片中微粉硅胶的用量进行考察(表3)。

结果显示,不同微粉硅胶用量对片剂性质的影响不显著,2%即可达到要求。

新辅料复方丹参片的制备处方根据以上试验结果确定新的复方丹参片中辅料含量为:微晶纤维素34.65%,交联聚维酮10%,微粉硅胶2%。

制法为进一步加速片剂的崩解,并避免冰片的挥发,采用将交联聚维酮内外加法,即将含有三七细粉、微晶纤维素、部分的交联聚维酮、微粉硅胶与丹参提取物混合均匀,制粒;冰片加适量无水乙醇溶解后,用剩余的交联聚维酮吸附,与其余干颗粒混匀,加硬脂酸镁,压片。

片剂性质检查取自制复方丹参片与市售复方丹参薄膜衣片、糖衣片进行硬度和崩解时间的检测(表4)。

溶出度测定的转速选择考察了不同转速50、75和100r/min对自制复方丹参片溶出结果的影响(表5)。结果显示,不同转速对自制复方丹参片溶出结果的没有显著影响(P>0.05),故选择转篮法常用的100r/min作为实验转速。

及新辅料复方丹参片中丹参酮ⅡA的溶出度测定结果见表6。实验发现,普通的复方丹参薄膜衣片在投入两种溶出介质30min后基本完全溶散,2h左右溶出达到平衡。按威布尔分布模型计算溶出参数:以pH1.2HCl为溶出介质时,T50为66.4min,Td为84.1min,m为1.6;以5%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质时,T50为53.8min,Td为73.4min,m为1.2。自制复方丹参片投入到溶出介质后,在不到1min即全部崩解分散。按威布尔分布模型计算溶出参数:以pH1.2HCl为溶出介质时,T50为22.1min,Td为28.0min,m为1.5;以5%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质时,T50为19.1min,Td为24.6min,m为1.4。

讨论

由于中药制剂普遍存在因崩解溶出缓慢而导致起效较慢的缺点,目前,采用新的辅料和工艺技术制备出崩解较快的剂型,如分散片、泡腾片、口崩片等,可以显著提高崩解和溶出速度,方便患者服用[4-5]。本实也证明,采用新的辅料后,糖衣片或薄膜衣片的崩解时间可由>20min缩短至<1min;有效成分的溶出速率加快,在人工胃液中,薄膜衣片中丹参酮ⅡA溶出的T50由66.4min变为22.1min;在0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中,该值由53.8min变为19.1min。因此,新辅料在传统中药制剂上的应用对加快中药制剂的起效时间和提高疗效必将起到很大的推动作用。

本文对制剂体外溶出度的考察选用了pH1.2HCl溶液和0.5%十二烷基硫酸钠水溶液2种溶出介质,分别模拟制剂在胃和小肠环境中的溶出行为。考虑到丹参酮ⅡA为脂溶性成分,在纯水中的溶解度较低,故在水中加入了0.5%的十二烷基硫酸钠,以保证漏槽状态。

在进行溶出试验时,我们发现丹参酮ⅡA似乎不能从应用新辅料制备的复方丹参片中完全溶出。为进一步分析原因,将搅拌2h的溶出介质取出,过滤,取沉淀,加入甲醇超声提取后进样测定,发现部分丹参酮ⅡA被吸附在沉淀中。这可能是由于处方中的微粉硅胶具有较强的吸附作用而引起的,具体原因仍待进一步实验验证。研究表明,空气、水分等都可能对丹参酮ⅡA的降解产生较大的影响[6],这可能也是累计溶出度不能达到100%的原因之一。

目前,在进行剂型或工艺改进研究或新药注册申报时,将普通片剂改为分散片、口崩片、泡腾片时,一般只以片剂的崩解时限为指标进行考察,很少考虑到辅料改变、制备工艺变化等剂型因素对制剂生物药剂学性质的影响。从我们的实验也可以看出,虽然采用新的辅料后可使片剂的崩解时间大大缩短,丹参酮ⅡA的溶出速率也得到很大提高,但处方中的辅料却对其产生了一定的吸附作用,以致不能完全溶出,这种作用是否会对药物制剂口服后的胃肠道吸收和药理作用产生影响,还有待于进一步的深入研究。新辅料的应用对处方中其他有效成分如丹参酚酸类、三七皂苷类、冰片等溶出的影响也需要进一步的试验研究来发现。