探索药剂学专业状况及发展范文

摘要:本文调研了“十五”期间,我军药学工作者在国内核心期刊发表的数百篇药剂学方面的文章,按剂型和技术分为12类进行综述,说明我军药学工作者比较注重药剂学前沿的科学研究,新技术在药剂工艺改造中的应用,并在药剂剂型研究中取得很大突破,涉及的研究范围与国内外相关研究同步。“十一五”期间要加大新业务,将新技术引入药剂学研究,加大药用辅料研究力度,加强创新药研究,特别是与军事斗争相结合的中西新药剂型研究。

关键词:固体分散体;脉冲释药系统;纳米制剂;无针粉末注射给药技术;中药制剂

随着科学技术的飞跃发展,特别是生物医学科学的进步,使各学科之间相互交叉、相互渗透,起到促进发展;新辅料、新材料、新设备、新工艺不断涌现,加之药物载体修饰、克隆技术应用等,极大促进我军药物新剂型、新技术的发展。笔者查阅了2000年~2006年全军在药学期刊文章数百篇,仅将其中涉及剂型和制剂技术内容分为12大类。主要包括固体分散技术、乳化技术、脂质体技术、微囊微球技术、包合技术、新的片剂成型技术、脉冲释药技术、植入型给药系统、纳米制剂及无针粉末注射技术、生物技术、中药定位定时缓释给药技术和新辅料的研制。本文按剂型和工艺技术分别归类综述,以帮助了解我军药剂学研究现状,确定今后研究的方向。

1固体分散剂

一些难溶性药物,口服生物利用度低,药物本身有的甚至有刺激性,难以被临床接受,病人依从性差。将其分散在一种或两种无生物活性载体中得到药物—载体的固体分散体,即可改善上述问题,这一剂型有很好军事药学意义。李国栋[1]以聚乙二醇-6000与卵磷脂(9∶1)混合物作为载体,将青蒿素制成固体分散剂后,显著提高药物溶出率。平衡溶解率实验表明,不同比例聚乙二醇-6000与卵磷脂制成的青蒿素固体分散体的溶解度较青蒿素原料药提高3~5倍。

2乳化技术

随着高压乳匀机的应用及新的乳化剂、助乳化剂问世,使乳化技术发展很快,我军药学工作者这方面研究取得长足发展。

2.1微乳微乳由油、水、乳化剂和助乳化剂组成,且乳化剂用量较大,一般为油量的20%~30%。它是热力学稳定且各向同性的油水混合体系,用作药物的载体,可增大难溶于水的药物溶解度,提高易水解药物的稳定性。如法莫替丁口服吸收不完全,生物利用度约在37%~45%。叶海英等[2]以乳化剂OP为乳化剂,以异丙醇为助乳化剂,通过伪三元相图对处方筛选,后取乳化剂OP200g加入法莫替丁2.5g,60℃水溶液加热使之完全溶解,加入300g异丙醇和10gIPM蒸馏水加至1000g,振摇成澄清、透明,制得分布均匀透明的微乳。结果表明,该微乳经光子相关光谱法粒度分析仪测得,微粒平均粒径为65nm,40℃条件下3个月加速稳定性试验,制剂稳定,HPLC法测含量平均回收率为97.63%,平均相关标准差为0.72%,基本达到设计的要求。

2.2自乳化技术自乳化药物传递系统是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂构成的均

一、透明,在胃肠或37℃环境、温和搅拌下自发形成O/W乳剂。乳剂可减少胃肠刺激性,掩饰不良气味,提高生物利用度,在此基础上进一步冷冻干燥便于贮藏、运输,它是一个很受欢迎的军事用药新剂型。李国栋等[3]将口服刺激性大,生物利用度低的莪术油、油酸乙酯(油相)和吐温-85(乳化剂),通过正交设计和相图确定最佳处方比例为6∶5∶5,其中油相与乳化剂比例在4∶6~7∶3之间。乳化后平均粒径为140nm,为进一步研究奠定了良好基础。

2.3亚微乳亚微乳技术日益成熟,而天然大蒜油易挥发,稳定性差,且水溶性不佳。虽有大蒜素产品,但是合成品且疗效不及天然大蒜油,抗真菌谱窄。开发本品即可有利于资源利用,又为军事斗争提供一种治疗深部真菌感染的注射剂,郭涛等人[4、5]将天然大蒜油精制之后,以卵磷脂、甘油分散于水中为水相,精制大蒜油、大豆油、助乳化剂及维生素E组成油相在70℃制成初乳,经过高压匀质制成粒径在100~250nm的亚微乳,置(25±2)℃条件加速实验6个月,(6±2)℃条件长期留样试验。结果表明,与大蒜油注射液相比较,亚微乳稳定性良好,经急性毒性试验、溶血性试验、血管刺激试验表明,安全性良好,申报了国家专利,有望开发成新药。

3脂质体技术

脂质体是卵磷脂分散在水中形成单层或多层双层磷脂膜的囊泡,分别称为单室脂质体或多室脂质体。脂质体作为药物载体具有靶向性,长循环作用,降低毒性,保护被包封药物等优点。按给药途径分述如下。3.1注射用脂质体目前临床上应用的甘草酸注射液副作用较大,程建峰等[6]将水溶性极低的甘草酸与卵磷脂、胆固63%~89%。稳定的脂质体促进药物吸收,降低副作用,为开发注射液打下一定的基础。3.2外用脂质体刘凯等[7]将前列腺素G(PEG)磷脂、胆固醇和BHT采用逆向蒸发法结合高压微射流技术制得脂质体粒径为127nm,包封率为92%,初步稳定的半衰期延长,经皮给药具有靶向性的PEG脂质体。

4微囊微球技术

微囊化剂型可使液体药物固体化,缓控释药物靶向化,掩盖药物不良气味,提高药物稳定性等,提高依从性和固体化后有军事意义。徐风华等[8]将卡铂采用乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA)经乳化—溶剂挥发法制成微囊平均粒径38~54μm,载药量是6.4~7.2μg·mg-1,包封率16.3%~22.7%,为进一步开发疗效高,降低药物毒性的缓释注射微球做出有意义的前期工作。降钙素是由32个氨基酸组成的直链多肽,临床主要经注射给药,为了解决患者长期用药的不便,提高依从性,田军等[9]利用2,5-二酮-3,6-二(4-丁二酰氨基丁基)哌嗪聚合物(简称二酮哌嗪)将降钙素进行包合,制得平均粒径为1~3μm的肠溶微粒。经大鼠体内实验证实具有缓释效果,口服能达到理想的降低血钙作用。军科院毒物所[10]制备的纳曲酮微球缓释制剂,体外实验证明,该制剂在pH=7.4缓冲液中可持续释放一个月以上,其中稳定释放25d左右。经动物试验证明,该制剂单次皮下给药后对抗吗啡的镇痛作用和阻断小鼠吗啡躯体依赖形成的有效时间和有效血药浓度达一个月以上。微球在50d完全降解。新晨

5包合技术

药剂学中,包合技术是主分子和客分子进行包合作用时,互相间不发生化学反应,也不存在离子键、共价键等化学键作用,仅仅是物理过程。主要是采用环糊精为包合材料,此技术特别适合于中西药制剂研发,构建我军药学技术平台。该技术可显著改变药物理化性质,如促进药物稳定性,增加难溶性药物溶解度和生物利用度,降低副作用和刺激性,防止挥发性药物的挥发等优点。

在对麝香保心丸的工艺二次改造中,将原方经过改造,精制提取了活性成分,利用β-环糊精(β-CYD),分别对其中的挥发性成分-人工麝香、冰片、蟾酥、苏合香、肉桂油等经球磨包合,再制成微丸,使油状液体固体化,极大提高了挥发性成分的稳定性。同时实验也证实,包合后大大降低了蟾酥的毒副作用。何进等[17、18]将天然大蒜油利用β-CYD进行包合,使油性物固体化,提高了大蒜油化学稳定性,为口服制剂打下很好基础。通过以上系统研究,使包合技术在中药制剂研究开发中的应用初步构建了一个技术平台,为中药制剂现代化起到铺垫作用。

6新的片剂成型技术

分散片是一种新型的固体制剂,它在19~21℃水中3min内完全崩解,形成均匀黏性混悬物,便于服用,尤适于军队行军打仗及老年、儿童等特殊人群。