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法舒地尔治疗慢性心力衰竭临床研究

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[摘要]目的:观察法舒地尔对心力衰竭患者心脏功能及炎症因子的影响。方法:连续入选2009年1月至2012年12月住院的慢性心力衰竭患者86例,随机分为法舒地尔治疗组与对照组,连续治疗14d,观察治疗前后患者血压、心率、舒张早期左心室充盈峰速度(E)、心房收缩期左心室充盈峰速度(A)、左室射血分数(LVEF)、6min步行试验(MWT)、血浆BNP、CRP、IL-6、IL-10、TNF-α水平。结果:与对照组相比,治疗组患者EF改善显著(P<0.05);6MWT显著增加(P<0.05),收缩压、舒张压降低(P<0.05),及心率无明显变化(P>0.05),血浆BNP、IL-6、TNF-α水平明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论:法舒地尔在治疗慢性心力衰竭有一定疗效,可能与其降低血压和干预炎症细胞因子相关。

[关键词]慢性心力衰竭;法舒地尔

慢性心力衰竭(chronicheartfailure,CHF)是各种心脏疾病的终末阶段。在美国,人群中心力衰竭患者约有500万人,占人口总数的1.5%~2.0%,欧洲9亿人口中约有100万心力衰竭患者,占人口总数的0.4%~2.0%。调查研究发现,目前我国慢性心力衰竭的发病率约为1.3%,伴随着老龄化社会进程加快和生活模式的改变,CHF发病的绝对人数必将不断增加,已发展成为当前临床医学和基础医学研究的一个严峻挑战。盐酸法舒地尔是一种新型异喹啉磺胺衍生物,为Rho激酶的特异性抑制剂,已在脑血管疾病、心绞痛、肺心病等方面开展了临床应用及试验性治疗,国内已有将盐酸法舒地尔用于临床慢性心力衰竭治疗研究的相关文献报道,但关于该药物对炎症细胞因子的影响之研究少见。本研究对在常规治疗基础上加用盐酸法舒地尔注射液治疗慢性心力衰竭的疗效进行观察,现将结果报道如下。

1临床资料

1.1研究对象

选择2009年1月至2012年1月住院治疗的CHF患者86例,均符合2007年中华医学会心血管病学分会制定的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》诊断标准,并符合入选和排除标准,将86例患者随机分为治疗组和对照组,每组43例,两组临床资料比较,年龄、性别、体重指数、胆固醇、三酰甘油、肝肾功能等方面无统计学意义,P>0.05。

1.2入选标准

超声左室射血分数<40%;心功能分级II-III级(纽约心脏病学会NYHA);年龄在45~65岁之间。

1.3排除标准

心肌病:扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病;瓣膜心脏疾病:主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄返流;心包疾病:心包炎、心包液;慢性阻塞性肺部疾病、肝硬化和肾衰竭等;患有其他严重疾病,不愿或不适合参与者。

2.方法

2.1治疗方法

对照组给予纠正诱因,及常规基础治疗(利尿剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂、ACEI/ARB)及对症治疗,具体剂量以纠正患者症状及诱因为标准,治疗组在对照组药物治疗的基础上加用法舒地尔注射剂。给药方法:剂量为30mg/次bid,加入100mL生理盐水或5%葡萄糖250mL注射液,连续应用14d。所用法舒地尔注射剂规格为2mL︰30mg,均由天津红日药业股份有限公司提供。

2.2超声指标测量方法

选用美国GE公司Vivid7型高档彩色超声心动图仪,探头频率为4SMHz,计算左室射血分数、舒张早期左心室充盈峰速度(E)、心房收缩期左心室充盈峰速度(A),计算E/A,标准方法测量心脏心尖四腔,测3次取平均值。

2.3BNP的测定方法

所有两组患者取静脉血2mL,加入EDTA抗凝试管中,分别在入院用药前、治疗2周后,测量患者血清BNP浓度值,测量方法采用化学发光法(试剂盒及仪器均来自美国罗氏公司),严格依据试剂说明书来规范化操作。2.4IL-6、IL-10、TGF-β、TNF-α测定所有对象均于清晨空腹平卧抽取肘静脉血5mL,加入EDTA抗凝试管,立即离心分离血浆,采用ELISA法检测TNF-α、IL-6、TGF-β、IL-10水平,具体操作严格按试剂盒说明书进行。2.56min步行试验(six-minutewalktest,6MWT)在30m长直走廊的中间和两端各放一把椅子,备患者休息。鼓励患者在30m长直走廊上尽最大可能来回行走,以其6min内完成的最大距离为试验结果。试验前让患者了解试验过程和环境,试验过程中若患者出现头晕、心绞痛、呼吸困难等症状立即停止试验,必要时允许患者放慢脚步或停下来休息,到6min时终止试验。

2.4统计学处理

计量资料以sx表示,计数资料采用卡方检验,组间数值比较采用独立样本t检验,治疗前后采用配对样本t检验。治疗前后采用配对样本t检验,均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义,所有数据采用SPSS18.0统计软件进行统计。

3结果

3.1入院2周后两组患者心功能变化情况

治疗前两组血浆BNP水平、A、E、E/A、EF、心率,收缩压、舒张压均无明显差异(P>0.05),治疗2周后,两组血浆BNP水平、EF、心率、收缩压和舒张压均较治疗前有所降低(P<0.01,P<0.05),而A、E无明显改善(P>0.05),治疗组治疗后E/A较前升高(P<0.05),治疗组血浆BNP水平、收缩压、舒张压较对照组下降(P<0.05),EF值升高(P<0.05)。

3.2血浆细胞因子水平改变:治疗前两组血浆CRP、IL-6、IL-10、TNF-α均无明显差异(p>0.05),治疗2周后,血浆CRP、IL-6、TNF-α均较前下降,IL-10水平升高(P<0.01,P<0.05),而治疗组血浆IL-6、TNF-α水平较对照组下降更为明显(P<0.05)。

3.3治疗前后6MWT变化:治疗前两组6min步行距离无统计学意义(P>0.05),2周后两组6min步行距离增大,且治疗组改善程度均优于对照组,差异有统汁学意义(P<0.05)。

4.讨论

导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化,这些变化包括心肌细胞肥大、凋亡,胚胎基因和蛋白质的再表达,心肌细胞外基质成分和量的变化。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经系统兴奋、内分泌失调等多种因素参与和导致了CHF的发生发展。Rho是小分子G蛋白,ROCK(Rhoassociatedcoiled-coilformingproteinkinase)是Rho的下游关键效应靶蛋白,广泛存在于组织细胞中,分ROCK1和ROCK2两型,其通过调控细胞内肌球蛋白轻链磷酸化水平,调整细胞骨架结构,上调促进氧化应激、炎症、血栓形成、纤维化等生物学因子的表达,下调内皮一氧化氮合酶的水平,调节细胞的收缩、迁移、增殖、凋亡、分泌等多种生物学行为。Rho/ROCK作为分子开关,在心室重塑中起到了重要作用。

在压力负荷、血管紧张素Ⅱ等心室重构动物模型中均发现Rho/ROCK的活化,随心功能恶化,RhoA、ROCKmRNA表达水平明显上调,而抑制ROCK则可明显改善心肌肥大、心肌纤维化、炎性浸润,从而改善心功能,下调心房钠尿肽、脑钠肽及相关炎性因子水平。ROCK1的高表达明显上调TNF-α、TGF-β、IL-1水平。TGF-β促进心肌成纤维细胞分泌胶原蛋白,是促进心肌纤维化的关键因子。ROCK可通过多种血管活性物质相互作用,影响平滑肌细胞的功能和结构,直接参与心室重构。ROCK作为Caspase-3底物,在大鼠心肌细胞凋亡研究中发现其与Caspase-3形成正反馈机制而促使心肌细胞凋亡。在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中发现:ROCK及细胞凋亡诱导因子(AIF)水平均升高,抑制ROCK表达可降低AIF活力,提示ROCK亦可通过非Caspase依赖途径促进心肌细胞凋亡。

炎症细胞因子在慢性心力衰竭的发生发展过程中起着重要的作用,慢性心衰时神经内分泌过度激活,炎症和氧化应激相互作用,激活的炎症介质、活性氧自由基和神经内分泌系统形成相互调节的网络,共同参与CHF的发生发展。C-反应蛋白是炎症急性反应标志物,CHF时心输出量减低、静脉淤血、组织器官发生缺血缺氧,机体内促炎症细胞因子IL-6、TNF-α可通过补体活化和炎症扩增刺激肝脏合成CRP。TNF-α主要由激活的巨噬细胞生成,当心肌细胞受到毒素、缺血、钙超负荷等损伤时,TNF-α合成增加,心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤,CHF中血浆TNF-α水平的增高与病死率存在一定正相关性。IL-6与受体结合后表现多种生物学效应,包括分泌抗体,促血细胞、血小板生成,刺激肝脏合成急性时相蛋白,参与炎症反应等。心衰患者血浆中IL-6浓度与心功能分级呈正相关。IL-10对CHF中心肌具有一定保护作用,能抑制多种炎症因子的产生(包括独立抑制脂多糖刺激细胞释放TNF-α,抑制NF-kB从而抑制单个核细胞因子,抑制促炎性细胞因子的产生),因而IL-10被称为炎症细胞因子合成抑制因子。ROCK的活化可以上调IL-6、IL-1、单核细胞诱导蛋白-1、TNF-α及TGF-β等的水平,抑制其活化则降低TNF-α、IL-6、IL-1表达,而这些炎症因子在心力衰竭的炎性浸润、心室重塑等病理生理发展过程中起很重要的作用,这说明Rho/ROCK信号通路可通过调节炎症因子而干预CHF过程。

法舒地尔是最早发现的小分子ROCK抑制剂,且是目前唯一应用于临床的ROCK抑制剂类药物,鉴于Rho/ROCK通路在CHF发生、发展中的重要作用,法舒地尔在CHF的临床治疗方面,具有重大价值和广阔应用前景。本次研究表明,法舒地尔治疗组和对照组在6MWT、LVEF、收缩压、舒张压及血浆BNP、CRP、IL-6、IL-10、TNF-α水平在治疗前后均有显著的变化:对照组6分钟步行距离提高了70.8m,而治疗组更是提高了115.9m,LVEF上升的幅度治疗组亦高于对照组。治疗后两组血浆BNP水平虽均有不有不同程度的下降,但治疗组的下降程度明显大于对照组,这说明治疗后心脏功能代偿能力的提高治疗组优于对照组,治疗有效。治疗组可明显降低收缩压、舒张压、血浆IL-6、TNF-α水平,较对照组明显,提示法舒地尔可能下调炎症细胞因子,降低心脏负荷而达到干预慢性心力衰竭的效果,这也为临床运用法舒地尔治疗CHF提供了临床依据。

参考文献:

[1]中国心血管健康多中心合作研究组.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管病杂志,2003,31(1):3-6.

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[3]汪祥海,伍卫,杨军,等.Rho激酶在血管紧张素Ⅱ刺激大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成中的作用[J].中国病理生理杂志,2007,卷缺失(6):1098-1101.

[4]孙国芳,丁浩,李菊香,等.shRNA沉默ROCK1和ROCK2表达对缺氧诱导的大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].中国病理生理杂志,2012,27(12):2307-2312.

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作者:卢丽君1;曹敏2;沈艳2;魏易洪2;朱灵岩2 单位:1.武汉市中医医院,2.上海中医药大学附属龙华医院

法舒地尔治疗慢性心力衰竭临床研究责任编辑:冯紫嫣    阅读:人次