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性染色体丢失的生物医学价值

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关键词:

性染色体丢失;Y染色体丢失;生物医学意义

在一个体细胞中,男性丢失Y染色体或者女性丢失1条X染色体,这种现象称之为性染色体丢失(SCL)。男性的SCL又称为Y染色体丢失(LOY)。SCL现象最初发现于肿瘤患者的瘤细胞,之后证实也可出现在相对健康个体的细胞。Gut-tenbach等[1]通过荧光原位杂交(FiSH)技术检测了来自90例女性和138例男性的1000个外周血淋巴细胞间期细胞核,发现一般人群的SCL具有4个特点:后天性、嵌合性、随年龄增加性和性别差异性。后天性指丢失一条性染色体是在出生后发生的、而非先天性组成型的改变;嵌合性指仅在机体的一部分细胞内发生;随年龄增加性指SCL细胞占全部受检细胞的百分率随年龄增加而升高;性别差异性是指与男性相比,女性SCL的基础水平偏高且随年龄升高的幅度较大。男性在15岁SCL率仅0.05%,而女性0~5岁SCL率已达1.58%;男性SCL率76~80岁可至1.34%,而女性在11~15岁即可升至2.5%,51~91岁则进一步由3.2%增加到5.1%。值得一提的是,正常人的常染色体也可有丢失现象,但是其发生率极低而且不随年龄而改变。那么,SCL的独特规律是否意味着其具有某种生物医学意义呢?这一问题正引起学者们越来越大的兴趣,作者将在下文中对相关文献进行综述。

1性染色体丢失与实体瘤的关系

肿瘤细胞在染色体水平可发生多种畸变,包括数目畸变和结构畸变,SCL属于数目畸变。文献报道,在不同类型的肿瘤组织中均可检测到SCL[2]。至于肿瘤患者外周血细胞中的SCL情况,相关数据则十分缺乏。据笔者分析,对肿瘤患者外周血细胞SCL状况的调查较少的原因可能是外周血细胞的SCL发生率很低,通常只有万分之几到百分之几的水平[1],以至于用常规淋巴细胞培养-G显带方法难以查出,而必须采用昂贵的FISH或测序等先进技术,所以限制了这方面的研究。

1.1实体瘤组织中的SCL及临床病理意义

1.1.1神经系统肿瘤对于脑肿瘤细胞,SCL较为多见,但可能不属于肿瘤的特异性改变。1991年Lindstrm等[3]对40例恶性胶质瘤的短期培养物进行细胞遗传学检查,发现恶性细胞和正常细胞都有丢失一条性染色体的倾向。1994年Yamada等[4]在70例脑瘤中检出25例存在SCL,其中SCL细胞的平均频率为52%(12%~100%),多伴有常染色体异常,在年长的男性脑瘤患者中LOY率显著升高。并且在长期培养中常染色体异常的克隆很快消失而SCL克隆所占比例逐渐增加,因此作者推测SCL细胞可能具有增殖优势。外周神经肿瘤也有SCL的报道。2010年Jeong等[5]对1例恶性外周神经肿瘤(MPNST)组织分析了50个细胞核型,其中28个为LOY,其余22个为正常核型。

1.1.2泌尿生殖系统肿瘤对于不同部位的泌尿生殖系统肿瘤,研究结果各不相同。1999年deGraaff等[6]应用荧光原位杂交技术在恶性睾丸间质细胞瘤的原发灶和淋巴结转移灶中均发现LOY,结合已有的文献,作者推论LOY在睾丸肿瘤中可能具有遗传病理学意义。2010年Minner等[7]应用多色荧光原位杂交技术对477例男性的膀胱癌组织芯片进行LOY检测,发现有23%患者为LOY阳性,LOY阳性患者和阴性患者之间没有年龄差异,LOY分布频率在不同分级、不同分期的肿瘤之间也无显著不同,因此提示LOY与膀胱癌临床后果无关联,该检测不具有临床价值。

1.1.3其他实体瘤1997Cavalli等[8]、2004年Zeng等[9]和Chen等[10]分别记录了乳腺癌、胰腺癌和胃泌素瘤等其他类型的癌组织中存在SCL,但均未进行临床意义的探讨。1.2实体瘤患者外周血细胞的SCL及临床病理意义外周血标本因其易获得性而一直受到临床检验诊断学者的青睐。那么肿瘤患者外周血细胞SCL是否具有某种临床意义、从而有希望成为一项检测指标呢?与同年龄组的非肿瘤者相比,肿瘤患者SCL率是升高还是降低?目前相关文献很少,而且存在争议。2012年Veiga等[11]选取两组男性作为研究对象,一组为头颈部癌病例组(n=21,标本为外周血淋巴细胞),另一组为无肿瘤对照组(n=16,标本为口腔黏膜),并按5岁一个年龄段进行分层和匹配,通过双色荧光原位杂交实验发现病例组LOY率高于对照组,而无年龄依赖性,因而作者推测LOY是男性头颈部癌患者的肿瘤特异性改变。但是该实验设计存在明显缺陷,即病例組和实验组分别采用不同的标本检测SCL,故结论欠推敲。2013年Jacobs等[12]报道,男性乳腺癌患者外周血细胞SCL率比正常对照组低;但是2014年Forsberg[13]小组发表的研究结论就与之相反,认为男性LOY比例高者与癌症有关。流行病学已发现,对于许多非性别特异性癌症(如胃癌、肠癌、肺癌),男性的发生率和病死率均高于女性,原因不明;与此同时,健康男性血细胞LOY的表型意义仍不清楚。于是Forsberg小组通过两个队列研究对这二者的相关性进行了探索。队列1为乌普萨拉成年男性纵向研究(ULSAM),采用了1141例男性DNA样本,年龄70.7~83.6岁。随访中位时间8.7年;队列2为乌普萨拉长者血管前瞻性研究(PIV-US),采用488例男性的样本,年龄69.8~70.7岁,随访7年。分别采用2.5MHumanOmni和HumanOmniExpressBead-Chip进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型。用Y染色体上56Mb男性特异区上的大约2560个SNP探针(2.5M芯片)获得的中位对数R比值(mLRR-Y)来对LOY打分,并用新一代测序技术进行结果验证。统计学分析采用Cox比例风险回归模型。结果发现ULSAM研究中平均随访大于40年的男性(70.7~83.6岁)Y丢失比例多者寿命短约5.5年,总病死率和非血液性恶性肿瘤引起的病死率均较高;PIVUS研究中平均随访7年的男性(69.8~70.7岁)Y丢失比例多者总病死率也较高。因此作者推测Y染色体可能有免疫监视基因和/或抑癌基因,这可能是男性患癌率比女性高的原因之一,并提示LOY可能是男性患癌的一个预测性生物标志物。

2性染色体丢失与血液疾病的关系

出生后血细胞的起源主要是骨髓内的造血干细胞(HSC),因而从血液病患者骨髓细胞中检出SCL并不奇怪,问题是骨髓细胞SCL与血液病的发生发展和/或预后有无关联呢?2007年Huh等[14]对韩国868例血液病患者的骨髓细胞进行核型分析,在5.1%患者中检出SCL,在1.8%的患者中SCL是唯一的染色体异常。根据疾病分类,频率分布由高到低为多发性骨髓瘤13.0%,急性髓细胞白血病9.5%,骨髓增生异常综合症6.0%,恶性浆细胞瘤3.8%,慢性髓细胞白血病3.6%,良性血液疾病2.2%,骨髓增生性疾病1.3%,急性成淋巴细胞性白血病0%和慢性淋巴细胞性白血病0%。结果还提示以SCL为唯一改变的可能是一种年龄相关现象,而SCL伴其他染色体畸变可能是一种克隆性异常。2011年Wiktor等[15]收集了LOY为骨髓染色体唯一异常的男性门诊患者161例,他们有75%或更多中期细胞发生LOY,其中对于髓系白血病患者,LOY常常代表异常的髓系克隆,是一种获得性遗传学改变;而对于淋巴细胞或浆细胞增生疾病患者,由于骨髓较少受累,因而难以解释骨髓细胞中高比例的LOY,其临床意义尚不清楚。2015年Cantú等[16]分析了21~100岁的血液肿瘤患者的9365个骨髓核型,推断克隆性的SCL不是随机发生的,而是倾向于发生在有其他异常的核型里,那些异常能够影响与恶性血液病相关的的生物学过程。

2.1非淋巴细胞性白血病急性非淋巴细胞性白血病(简称急非淋),亦称为急性髓细胞性白血病或急性髓系白血病(简称急髓),主要累及髓细胞系,因而骨髓细胞染色体异常较为常见。研究发现SCL可能与急非淋的诊断、预后有一定关系。1994年Riske等[17]分析了血液病患者的骨髓和外周血标本9300,一共检出存在SCL的标本240例,其中发现2例急非淋以SCL为唯一的染色体异常。1例患者是48岁男性、93%的骨髓中期细胞LOY,另1例为53岁女性、100%的骨髓中期细胞丢失一条X,二人治疗后骨髓分析显示性染色体得到全部恢复,表明SCL可能是急非淋的一种克隆性细胞遗传学标志物。1999年朱玲等[18]报道,LOY可能与急髓的非缓解期有关。2008年Wong等[19]回顾了2896例男性患者的细胞遗传学检查情况和骨髓活检报告等病历资料,发现142例存在LOY,其中16例为骨髓疾病,包括2例急髓(AML)和14例骨髓增生异常综合征(MDS),这16例中有8例患者(1例AML,7例MDS)全部细胞核型均呈LOY,该组AML/MDS发生率增加(P<0.05),说明如果所有骨髓细胞都表现LOY,则提示AML/MDS发生的可能性升高。此外,骨髓细胞核型为t(8;2)(q22;q22)的急髓患者本来被定义为预后良好型,但是2014年朱成英等[20]的研究表明该类型患者若伴有LOY,则成为预后差、难缓解且易复发。对于慢性髓细胞性白血病(简称慢髓),2010年Lippert等[21]的报道表明SCL可能与治疗反应有关。该多中心回顾性研究将同时诊断并同时同条件治疗的30例LOY的CML患者(LOY组)与30例Y不丢失的CML病人(对照组)的伊马替尼治疗效果进行比较,发现LOY组患者的细胞遗传学和分子学反应明显延迟,无事件生存率较低,总生存率也较短,说明LOY慢髓患者的伊马替尼治疗反应性差,因而检测LOY有助于预测治疗预后。

2.2淋巴细胞性白血病尽管淋巴细胞性白血病出现SCL的几率比髓性白血病低,但是也可以发生。2014年Gupta等[22]收集了3例有LOY的儿童急性成B淋巴细胞性白血病,对其外周血样本的传统细胞遗传学和荧光原位杂交检查结果证明LOY的发生是一种肿瘤现象。对于慢淋巴细胞性白血病,尽管SCL发生率很低,但2014年Chapiro等[23]的研究提示SCL可能与慢淋的发生相关。他们分析了20例SCL阳性慢淋病例。传统细胞遗传学检查和FISH均证实在10/20(50%)患者中SCL表现为唯一的异常,SCL存在于5%~88%的细胞中(中位数为68%)。而且FISH分析细胞亚群后发现,单个核细胞(包括慢淋细胞)比多个核细胞的SCL率更高(6%~87%vs.2%,P=0.03),B-CD19+细胞比T-CD3+细胞的SCL率更高(88%~96%vs.2%~6%,P=0.008),因而作者推测SCL可能是参与慢淋形成过程的一种克隆性畸变。总之,以上文献表明骨髓细胞SCL在血液疾病中的临床意义仍然不够明确,而且在不同类型血液肿瘤中的作用或许不同。SCL可能仅是一种与年龄相关的改变,也可能参与肿瘤形成或者是预后相关因子。

3SCL的影响因素

迄今为止,关于SCL影响因素的研究文献很少。在女性仅发现SCL与年龄相关;在男性,除了也受年龄影响之外,2015年Dumanski等[24]发表了一个重要发现,即吸烟与Y染色体丢失(LOY)相关。该课题组一共进行了三个独立的队列研究:TwinGene(n=4373,48~93岁)、ULSAM(n=1153,70.7~83.6岁)和PIVUS(n=488,69.8~70.7岁),证明男性烟民外周血细胞LOY的风险是不吸烟者的3倍,而且吸烟导致LOY的效应具有“剂量依赖性”。并且研究数据提示该效应具有可逆性,即戒烟后Y染色体可恢复。总之,该研究表明吸烟可导致男性LOY增加,结合2014年该小组发表的LOY会升高癌症风险的报道[15],可以为“吸烟男性患癌风险增加”这一流行病学发现提供一个解释。

4小结

研究已经表明,在外周血细胞中SCL随年龄增加而增加,那么在全身各器官组织的细胞中SCL情况如何?既然男性SCL与癌症、寿命有关,那么女性SCL是否也有类似意义?吸烟可以促进男性LOY,那么吸烟女性的X丢失会增加吗?迄今尚未检索到相关的研究报道。因此,建议学者们针对上述问题进行流行病学调查和研究,为最终阐明SCL的生物医学意义打下基础。

作者:夏冰 王钢 王捷 单位:广州军区总医院医学实验科干部病房一科

性染色体丢失的生物医学价值责任编辑:杨雪    阅读:人次
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