淋巴管肌瘤病临床病理分析范文

摘要：目的探讨淋巴结淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）的临床病理学特征。方法复习1例子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结LAM的临床资料及病理特征，对其行HE及免疫组化EnVision法染色并复习相关文献。结果子宫内膜呈高－中分化子宫内膜样腺癌改变，盆腔淋巴结被膜及髓质内见增生的LAM细胞呈梭形、上皮样或多角形，围绕腔隙排列，细胞质嗜酸性或空泡样，细胞无明显异型性，未见核分裂象。免疫表型：SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER和PR均阳性，腔隙内衬细胞CD34和D240均阳性，上皮样瘤细胞HMB45阳性，MelanA阴性，Ki67增殖指数＜1％。结论LAM临床较为少见，好发于肺部，子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结LAM极为罕见，结合组织学形态、临床特点及免疫组化染色可确诊，为今后进一步分析LAM的机制及治疗提供重要价值。

关键词：子宫内膜肿瘤；淋巴管肌瘤病；淋巴管肌瘤；盆腔淋巴结

淋巴管肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）是一种原因不明、罕见的进行性间质肿瘤，由淋巴管及其周围增生的细胞组成。LAM好发于肺部，肺外LAM可见于腹膜后、肠系膜、阔韧带、子宫、网膜及纵膈等沿淋巴管分布的淋巴结。病变局限者称为淋巴管肌瘤，累及多部位或广泛发生者，则称为LAM［1］。发生于肺外的LAM极其罕见，国内仅有个案报道。本文现报道1例子宫内膜样腺癌合并盆腔淋巴结LAM，结合文献分析其临床病理特点、发生机制及预后。

1材料与方法

1．1临床资料

患者女性，48岁，原发不孕，月经不规律20余年，既往糖尿病、高血压病史，因腹痛来院行B超检查：宫腔内实性占位，需除外内膜癌（宫腔内见高回声，大小48cm×32cm，形态不规则，边界不清，回声不均，周边见少许血流信号）。盆腔磁共振：符合子宫内膜癌MRI，子宫前倾前屈位、位置右偏，子宫体积饱满、内膜明显增厚，结合带局部模糊，显示不清，子宫颈管－阴道区见斑片状长T2信号，膀胱充盈、壁尚光滑。宫颈液基细胞学检查：较多异型细胞及坏死，考虑腺癌。诊刮病理：子宫内膜样腺癌，余检查未见异常，遂于全麻醉下行筋膜外全子宫＋双侧附件切除＋盆腔淋巴结清扫＋卵巢动静脉高位结扎术，术中探查：子宫增大如孕2个月大小，双侧附件未见异常，右侧盆腔淋巴结可见增大。

1．2方法

切除手术标本均经10％中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋及切片，采用HE及免疫组化EnVision法染色，光镜下观察。一抗SMA、Caldesmon、desmin、vimentin、ER、PR、CD34、D240、HMB45、MelanA及Ki67，均购自福州迈新公司。根据免疫组化标记不同，分别滴加相应的一抗，选取已知阳性切片为阳性对照，以PBS代替一抗为阴性对照，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

2结果

2．1眼观

全切子宫＋双侧附件切除标本：颈管内见一灰白色肿物，大小35cm×33cm×08cm，切面灰白色，质脆，肉眼观察肿物似侵及浅肌层，距灰白色肿物15cm宫腔内见一大小55cm×3cm×3cm肿物，质脆，肉眼观察肿物似侵及浅肌层，肌壁间未见明显结节及出血点，双侧附件未见明显病变。

2.2镜检

术后病理：子宫内膜呈高－中分化子宫内膜样型腺癌改变。双侧盆腔检出淋巴结34枚，其中3枚淋巴结可见病变（左侧2枚面积分别为03cm×02cm、02cm×02cm，右侧1枚面积为05cm×04cm）。盆腔淋巴结髓质及近被膜处见多灶片状分布的梭形细胞区，其向淋巴组织及淋巴结周边呈浸润性生长，与周围组织边界尚清晰。梭形细胞区内见增生的瘤细胞，散在或束状分布于血管结构的周围，细胞形态温和，呈梭形、圆形、多角形及上皮样，胞质嗜酸性或透明状，胞核圆形、卵圆形或短梭形，无明显异型性，核分裂罕见。可形成窦样不规则腔隙，内衬以扁平内皮细胞，偶见淋巴细胞灶分散在瘤细胞间，多为淋巴结残骸。

2．3免疫表型

增生的LAM细胞表达SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗体；vimentin阳性，部分瘤细胞PR、ER（图5）均阳性；腔隙内衬细胞CD34和D240均阳性；上皮样瘤细胞HMB45阳性，MelanA阴性，Ki67增殖指数较低（＜1％）。

2．4病理诊断

子宫内膜高－中分化子宫内膜样型腺癌，盆腔淋巴结LAM。

2．5随访

患者子宫内膜样腺癌IIIA期合并盆腔淋巴结LAM，目前患者术后2个月，恢复尚可，已行子宫内膜癌1个疗程化疗，有轻微脂肪肝，余全身检查尚无异常发现，正在密切随访中。

3讨论

LAM由VonTsosse于1937年首次报道；1966年Cornog和Enterline将其正式命名为肺淋巴管肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomyomatosis，PLAM）。2010年欧洲呼吸学会全球首部PLAM指南，我国对其认识较晚，自1986年首次报道PLAM以来，近30年文献报道仅有130余例［2］，肺外LAM则更是鲜有报道。目前认为LAM来源于血管周细胞，分为散发LAM和遗传病结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病两种，一般以散发病例为主。本例属于散发病例。

3．1临床特点

LAM好发于育龄期女性，偶有男性发生的报道，成年女性散发LAM发病率约1／400000。LAM常见于肺部，临床表现为进行性呼吸困难、反复发作的自发性气胸、胸腔积液和乳糜性胸水等。CT示双肺弥漫性薄壁囊性类圆形低密度影，病灶分布均匀，部分囊壁边缘可见血管影。肺外LAM临床极其罕见，多见于纵膈、盆腹膜后的器官或组织等，表现为淋巴结肿大或能触及包块等，有时伴腹胀、恶心、乳糜腹水，近半数患者伴发血管平滑肌脂肪瘤，发生于腹部或盆腔者，CT示囊实性不规则软组织肿块，增强后实性部分明显强化，囊性部分无强化，累及淋巴结者，可表现为肠系膜、纵膈、颈部、盆腔及腹股沟淋巴结广泛肿大，本例患者因腹痛前来就诊，术前诊断为子宫内膜癌，术中发现淋巴结肿大，行淋巴结清扫时无意发现患有LAM，无血管平滑肌脂肪瘤表现，肺部检查无异常，为原发性盆腔LAM。

3．2发生机制

目前，LAM病因及发病机制尚不明确，现普遍观点有以下几种。（1）LAM与TSC1及TSC2基因突变有关，TSC1编码错构素，而TSC2编码马铃薯球蛋白，此两种蛋白发生交互作用，结合成TSC1／TSC2复合体，是小GTP酶Rheb蛋白的抑制剂。发生LAM时，LAM细胞内TSC1／TSC2复合体功能丧失，刺激Rheb活化，从而影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）靶点失调，激活TSCRhebmTORS6K1／4EBP1信号通路，促进肿瘤细胞生长与增殖。（2）LAM发生与雌激素刺激有一定关系，Matsui等报道LAM细胞上的ER、PR分布存在异常，而LAM的患者使用外源性雌二醇治疗不孕症后导致LAM病情恶化，说明该病与雌激素刺激有一定关系。此患者表现为高－中分化子宫内膜样型腺癌，属于Ⅰ型子宫内膜癌，为雌激素依赖型，大部分学者认为雌激素长期持续刺激是子宫内膜癌的发病因素之一，患者LMA中部分瘤细胞ER、PR均阳性，进一步证实雌激素在LMA中有一定作用，但具体机制尚不明确。本例虽同时存在子宫内膜癌和LMA，但致病因素却相同。另外，患者多年不孕，且合并糖尿病及高血压，与雌激素长期失调可能也存在一定关系。（3）LAM细胞通过降解细胞外基质促进LAM中网络的形成，细胞外基质在维持细胞形态结构和功能完整性方面发挥重要作用。其主要成分为Ⅳ／Ⅶ型胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖等；其中，Ⅳ型胶原有六种α链。有研究者证实PLAM中Ⅳ型胶原中的α5减少或者缺失，因此诸如基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）等一些降解细胞外基质的蛋白可能在该过程中起一定作用，有文献报道LAM中血清MMP9表达升高，且MMP的抑制剂TIMP3有所减少，在PLAM中会导致局部的蛋白水解酶和抑制蛋白酶的不平衡，使基膜的结构破坏，从而形成腔隙样或囊性结构。推测此过程与瘤细胞迁徙和转移可能存在一定关系，但是在肺外LAM中此机制仍然有待明确。

3．3病理特征

PLAM中肺泡破裂常形成多囊性改变，肿瘤细胞呈小巢状或小簇状分布于囊腔的边缘或沿血管、淋巴管及细支气管分布。盆腔淋巴结LAM中增生的细胞散在或束状分布于血管结构的周围，增生的LAM细胞之间有时可见淋巴细胞聚集灶。虽然发生部位有所不同，但总体来说LAM镜下有两种形态，一种为梭形肌纤维母细胞样，可表达SMA、Caldesmon、desmin等肌源性抗体；另一种为多边样上皮样特征，除表达肌源性抗体外，还可以表达HMB45，HMB45是恶性黑色素瘤特异的标记之一，此外还可以在血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞瘤的细胞中表达，超微结构表明这些细胞由血管周细胞的前体衍变而来，从而更加证实包括LMA在内的上述疾病均属血管周上皮样细胞分化的肿瘤。HMB45在该病发生、发展中的作用尚不清楚，众多研究认为其为特征性病变，具有诊断意义，仅有较少病例中HMB45呈阴性。

3．4鉴别诊断

LAM好发于肺部，原发于肺外者临床罕见，患者常无明显症状，有时因其他疾病进行诊治时无意中发现，因此肺外LAM极易漏诊和误诊，需与以下肿瘤鉴别。（1）血管平滑肌脂肪瘤：肿瘤内见不同比例的厚壁肌性血管、增生的平滑肌样细胞和成熟脂肪组织，虽然免疫组化标记HMB45及肌源性标记均阳性，但血管平滑肌脂肪瘤中成熟脂肪细胞可以表达S100，大多数肌细胞及少数脂肪细胞有时可以表达CD117，另外形态上一般不形成腔隙样结构，且厚壁血管及脂肪成分为LAM不具有的。（2）淋巴管瘤：可见大小不等相互吻合的囊腔，壁薄，内衬单层扁平上皮细胞，腔内充满蛋白性液体，可见淡染的淋巴液和淋巴细胞，有时腔隙周围可见不完整平滑肌组织，但是免疫组化标记HMB45呈阴性。（3）多囊性间皮瘤：大小不等的薄壁囊腔，囊壁内衬细胞间皮和角蛋白标记均阳性，而LAM的囊腔内衬上皮CD34和D240均阳性。（4）孤立性纤维性肿瘤：由圆形或梭形细胞构成，胞质密集，界限不清，富于血管，血管形成“鹿角状”，管腔大小不一，一般CD34、CD99及BCL2均阳性。（5）平滑肌肉瘤：瘤细胞一般具有明显的异型性，核分裂易见，细胞增殖活性高，多有坏死，梭形细胞不一定围绕血管排列，且瘤细胞HMB45呈阴性。

3．5预后及治疗

虽然LMA瘤细胞一般无明显异型性，核分裂罕见，Ki67增殖指数较低（＜1％），形态表现为良性病变，但LAM呈进行性、持续性病程，瘤细胞可迁徙并转移，形成新的病灶，故肺部LAM患者预后较差，自然病程一般为8～10年，死亡原因主要是呼吸衰竭、顽固性乳糜胸水、腹水引起的全身脏器衰竭。放、化疗及糖皮质激素治疗均无效，黄体酮治疗和卵巢切除可不同程度缓解症状，最终需进行肺移植。散发于肺外的LAM一般局部切除后预后较好，但有学者指出部分肺外LAM在发病1～2年可发展为PLAM。

近年来，LAM作为低度恶性肿瘤的观点逐步被国外广大呼吸科及肿瘤科专家接受。目前，LAM缺乏有效的治疗方法，既往临床主要采用细胞毒素剂、皮质甾类、抗雌激素进行治疗，减缓病程进展速度，但其长期疗效尚不能肯定。随着对LAM分子发病机制的进一步揭示，MMP抑制剂多西环素、mTOR抑制剂、西罗莫司等分子靶向药物被认为具有潜在的治疗价值，是目前的研究热点。子宫内膜样腺癌合并盆腔原发淋巴结LAM临床较为罕见，通过观察其临床资料、病理特征并复习相关文献，为进一步分析LAM的机制及治疗提供重要价值。

参考文献：

［1］张龙举，梁毅，钟小宁，等．国内三十余年肺淋巴管肌瘤病130例临床与病理文献复习分析［J］．中国全科医学，2015，18（3）：329－334．

［2］杨文圣，胡君程，林摇蓁，等．肠系膜淋巴管肌瘤病／淋巴管肌瘤1例及文献复习［J］．临床与实验病理学杂志，2011，27（10）：1136－1138．

［3］杜雪梅，昌摇红，陈弈至，等．淋巴管肌瘤病10例临床病理分析［J］．临床与实验病理学杂志，2012，28（10）：1146－1148．

作者：朱琳1；周莉1；秦东瑞1；迟亚松2；马广贞1