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鼻咽癌淋巴结的放射治疗

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鼻咽癌是广东省最常见恶性肿瘤之一,其主要治疗方式是射治疗[1]。在对鼻咽癌患者进行放疗时,是否对Ⅰb区淋巴结进行预防性的照射,目前有较大的争议。颌下腺解剖上位于下颌下三角,与颈部淋巴结分区中Ⅰb区重叠。在传统的放疗中,因为Ⅰb区通常处于放疗靶区之内,因此也不可避免导致颌下腺的放疗损伤。颌下腺损伤后会出现口腔干燥,可导致患者咀嚼、吞咽、味觉、讲话及睡眠障碍,同时亦使得口腔的软组织易于受损(如机会陛感染及放射性龋齿等),从而严重影响患者放疗后的生活质量。我们之前的研究发现:鼻咽癌患者Ⅰb区转移率只有0.9%,同时Ⅰb区转移与同侧Ⅱ区、Ⅲ区转移没有明确相关性[2]。为继续探索鼻咽癌患者接受Ⅰb区淋巴结预防性照射后是否获益,我们在本研究中拟阐明Ⅰb区淋巴结预防性照射对鼻咽癌患者5年局部无复发生存率、总生存率,放疗急性毒性以及远期毒性的影响。

1资料和方法

1.1临床资料收集2007年1月~2008年12月本院收治病理确诊、可接受根治l生放疗的初治鼻咽癌患者共60例。其中男性41人,女性19人,中位年龄49(24~79)岁。按世界卫生组织的病理分型标准:Ⅰ型2例(0.3%),Ⅱ型8例(13.3%),Ⅲ型50例(86.4%)。

1.2颈部转移淋巴结分区方法采用SOM分区法[3],咽后淋巴结下界定义到舌骨水平,锁上区定义为位于锁骨水平或锁骨以下、颈总动脉外测的区域。1.3RT-PCR方法测定患者血液中VEGF以及EGFR的表达水平提取患者血液里面的总RNA,验证其纯度后,将总RNA中的信使RNA逆转录成为cDNA,再用VEGF、EGFR、GAPDH的引物将其分别扩增。VEGF引物序列为:正义链5'-ctacctccaccatgccaagt-3',反义链5'-gcagtagctgcgctgataga-3'。EGFR引物序列为:正义链5'-AGGCACGAGTAACAAGCTCAC-3',反义链5'-ATGAGGACATAACCAGCCACC-3'。GAPDH引物序列为:正义链5'-CGCTCTCTGCTCCTCCTGTT-3',反义链5'-CCATGGTGTCTGAGCGATGT-3'。

1.4鼻咽癌患者Ⅰb区预防照射的选择常规组:放疗为全程常规分割放疗,每周放疗5d,总剂量为68~72Gy,7~7.5周完成。放射治疗用6MV直线加速器。入组病人中CT和/或MRI显示颈转移淋巴结符合下列标准者不进行Ⅰb区预防照射:(1)同侧Ⅱa及Ⅱb区转移淋巴结短径小于3cm;(2)同侧Ⅱa区转移淋巴结无包膜外侵犯;(3)同侧Ⅱa区转移淋巴结无推压或直接侵犯同侧颌下腺;(4)全颈无3个以上区域出现淋巴结转移;(5)鼻咽肿瘤未侵犯鼻腔、软腭和硬腭。放疗为全程常规分割放疗,每周放疗5d,总剂量为68~72Gy,7~7.5周完成。放射治疗用6MV直线加速器。

1.5观察指标观察两组患者治疗后达PR或者CR百分率,5年局部无复发生存率、总生存率,放疗急性毒性(RTOG/EORTC标准:主要评价放疗皮肤、粘膜、唾液腺等部位急性毒性)以及远期毒性(RTOG/EORTC标准:主要评价唾液腺、皮肤、皮下、粘膜、脑部、脊髓)等指标。并比较两组间率的差别。

1.6统计学分析采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。两组间率的比较采用卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier检验。P值<0.05认为具有统计学的意义。

2结果

2.1特定鼻咽癌患者不接受Ⅰb区淋巴结照射不影响治疗效果以及生存率对比两组之间的PR或者CR百分率,我们发现两组之间并无明显统计学的差异(P>0.05)。接着,我们对这两组不同治疗方式的鼻咽癌患者进行了随访。结果表明,未接受Ⅰb区淋巴结照射的患者其5年局部无复发生存率和总生存率并未受到显著的影响(图1A,B,P>0.05)。

2.2两种治疗方式之间的肿瘤远处转移能力未见明显差异接着本研究对比这两组不同治疗方式之间的肿瘤远处转移能力的差异。通过对比两组患者之间血液中VEGF和EGFR表达量(图2A与B,P>0.05),我们发现:接受两种不同放疗方式的鼻咽癌患者中,血液中VEGF和EGFR的表达量未见明显差异。

2.3不接受Ⅰb区淋巴结照射可降低放疗近期以及远期毒性最后,本研究对两组鼻咽癌患者发生放疗近期以及远期毒性的比率进行分析。结果发现,与接受Ⅰb区放疗的患者相比,不接受Ⅰb区放疗的患者其放疗近期毒性(12.8%)、远期毒性(8.2%)都相对降低。

3讨论

近年来,随着放疗设备的不断更新、照射技术的改进以及先进的影像诊断技术临床运用,鼻咽癌患者放疗靶区的准确设计也有了可靠的依据。同时,鼻咽癌患者的5年生存率也由20世纪50年代的19.6%提高到20世纪90年代74.5%~76.1%。随着鼻咽癌放疗5年生存率的提高,对保存生活质量的要求逐渐增加。颈部Ib区与颌下腺关系密切,超量或者不必要的照射均将引起颌下腺分泌功能的不同程度的损伤,导致放疗后口腔干燥发生率上升,影响生活质量。因此,目前Ib区是否需要常规预防照射尚存争议。本研究团队之前的研究发现:鼻咽癌患者Ⅰb区转移率只有0.9%(3/338),提示该区转移发生率较低;同时发现Ⅰb区转移与同侧Ⅱ区、Ⅲ区转移没有明确相关性。

在我们前期的研究基础上,本研究继续探索鼻咽癌患者接受Ⅰb区淋巴结预防性照射后是否获益[6]。首先,我们对比了两组鼻咽癌患者PR或者CR百分率。结果发现:对于特定的鼻咽癌患者,不行Ⅰb区淋巴结预防性照射并不影响PR以及CR百分率。有意思的是,两组患者之间的5年局部无复发生存率和总生存率也未见明显统计学差异。接着,我们通过验证鼻咽癌患者血清中VEGF和EGFR的含量,来评估肿瘤细胞的转移能力。VEGF是人体内最主要的血管生成因子,它通过其受体作用于血管内皮细胞,促进血管生成活性增强,微血管渗透性增强,以利于肿瘤转移。VEGF对于肿瘤的转移具有明显的促进作用,是一个独立的评价因数。实体肿瘤的生长和转移有赖于新生血管形成,在无新生血管形成阶段,肿瘤亦无转移现象发现,当实体瘤达到1~2mm时,需用生成新生血管为肿瘤继续增殖提供充足的氧气和营养物质,而且还通过肿瘤血管向宿主输出大量恶性细胞,导致肿瘤不断生长和转移。EGFR(外皮生长因子受体)与其配体EGF及TGF-α结合后,通过激活酪氨酸蛋白激酶途径促进细胞增殖,阻碍细胞分化。

表皮生长因子(EGF)与细胞EGF感受器(EGFR)结合后,可导致细胞生长、分裂,细胞表面EGFR数量越多,细胞生长、分裂速度越快,易血行和淋巴转移,这些现象都是降低生存期的因素。据多宗文献统计,EGFR过度表达均与生存期负相关(P<0.05和P<0.01)。这两种指标的联合阳性表达是一个危险因素,它们有缩短病人生存时间的危险。本研究发现,两组血清当中VEGF和EGFR的量并未见明显差异。这提示不接受Ⅰb区淋巴结预防性照射并不增加肿瘤细胞的远处转移风险。最后,我们对比了两组治疗方式中,患者发生放疗近期以及远期毒性的差异。结果发现不接受Ⅰb区淋巴结预防性照射的患者,其放疗所导致的不良毒副反应均明显低于接受该区域照射组。

综上所述,本研究前瞻性地对比了是否接受Ⅰb区淋巴结预防性照射患者的差异。发现符合特定标准的鼻咽癌患者不接受Ⅰb区淋巴结预防性照射,并不影响PR,CR率,5年局部无复发生存率和总生存率,还可以减轻放疗所致的急性及远期毒性,提高了患者的生活质量。

作者:谭洁媚 李明毅 梁颖 单位:广东省江门市中心医院//中山大学附属江门医院肿瘤科 中山大学肿瘤防治中心内科

鼻咽癌淋巴结的放射治疗责任编辑:杨雪    阅读:人次