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水母毒理学研究趋向
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作者:肖良 王倩倩 王蓓蕾 王涛 张林 张黎明 单位:上海 第二军医大学海医系防化医学教研室

水母是一类广泛分布的有毒海洋生物,属刺胞动物门。其触手及口周组织表面有刺细胞分布,刺细胞中含有储存毒液的刺丝囊,水母通过刺丝囊发射刺丝将毒液注入人或动物体内,对心血管、血液、神经、肌肉等产生多种生物毒性效应。受气候变暖、海水富营养化及过度捕捞等因素影响,近年来各沿海海域水母爆发性增加,水母蜇伤的患者数量也相应增加。1949年,Kris-tenson[3]首次报道了水母蜇伤患者的皮肤症状。此后数十年来,水母蜇伤的病理生理学变化、防护与救治措施、尤其是毒素成分的纯化与鉴定等相关研究一直未能取得突破性进展。

近年来,转化医学(translationalmedicine)概念的提出得到了学术界的高度重视,发展迅猛,为水母蜇伤与水母毒素研究提供了新的思路。转化医学倡导实验室基础研究与临床医学实践及药物开发的双向转化,以期将医学基础研究中获得的科研成果快速有效地转化为临床诊治新技术或新疗法,是基础研究与临床应用之间的桥梁。就水母毒素的医学转化而言,一方面体现在毒素作用机制研究的成果应用于水母蜇伤的防治,另一方面则可以根据水母蜇伤后产生的临床症状,分析相应的生物毒性,指导水母毒素中活性成分的定向分离、纯化与鉴定,以及其毒性作用机制等基础研究工作,为水母毒素的开发应用提供指导。

1水母蜇伤症状

水母蜇伤是世界上最常见的海洋生物伤,近年来随着水母爆发性增长而增加,每年被水母蜇伤的患者数以十万计。在澳大利亚沿海,仅每年夏季被Physaliaphysalis水母蜇伤的患者就过万人,其他水母如“hairjellyfish”(Cyanea)及“Blub-ber”(Catostylus)蜇伤的患者也不计其数。在中国,尚未有完整的关于水母蜇伤的流行病学资料,但自1983年以来,见诸文献报道的临床病例数已超过2000例,且大多是近10年的报道,呈逐年增多的趋势,涉及的致伤水母包括Nemopile-manomurai、Aureliaaurita、Cyaneanozakii等。水母蜇伤患者的临床症状呈多样化表现,当患者皮肤接触到水母触手后,很快出现疼痛、划痕、红斑、皮炎等局部症状;毒素吸收入血循环后,出现恶心、呕吐、头昏及肌肉痉挛等全身症状;若大量毒液进入体内,可以出现呼吸、心跳骤停,中枢神经系统症状及肝肾功能衰竭等急性致死性症状。蜇伤后期还可以出现瘢痕形成、皮肤色素沉着、血管痉挛等慢性迁延性症状。此外,也可能出现单纯疱疹、肉芽肿及荨麻疹等其他症状。值得注意的是,由Carukiabarnesi等蜇伤引起的一种称之为“Irukandji”的综合征。与其他水母蜇伤后出现的严重皮肤症状不同,“Irukandji”综合征往往表现为蜇伤局部的疼痛不明显,且数分钟内消失,不易被人发觉。经过5~40min潜伏期后,从腹部和骶部开始出现剧烈疼痛,迅速蔓延到胸部和大腿,随后肋间出现紧缩感及肌肉剧痛,反复循环。并出现一连串“叹息式”呼吸、震颤、焦虑、头痛、多汗、脸色苍白、发绀,以及尿量减少、心动过速、血压升高、肺水肿甚至濒死感等多种症状,然后在1~2d内自愈。

2水母毒素作用机制

水母蜇伤产生的各种临床症状反映出水母毒素毒性效应的多样化。临床症状观察及动物实验研究表明,水母毒素主要属肽类毒素,含有溶血、心血管、神经、肌肉、肝脏、肾脏及皮肤坏死等多种生物毒性,这些毒性效应导致了蜇伤患者出现相应的临床症状。遗憾的是,由于水母毒素极不稳定且量非常少,导致其毒性成分的纯化与鉴定,以及作用机制研究相对滞后。就作用机制而言,除溶血和心血管毒性研究较多外,其他如神经、皮肤等毒性还停留在临床病例报道的水平。

2.1溶血毒性

溶血毒性在水母毒素中普遍存在,是目前惟一被成功纯化并进行序列测定的水母毒素蛋白组分,已经从4种不同水母毒素中鉴定出6个不同的溶血蛋白,成为一个新的蛋白家族。根据生物信息学分析,溶血蛋白的作用机制很可能是在红细胞膜上形成非特异性阳离子通道穿孔复合物。这一点在众多离子通道工具药物对水母毒素溶血活性的影响实验中得到了支持,如非特异性阳离子通道抑制剂La3+对水母毒素溶血作用具有非常明显的抑制效应。本课题组的实验研究也发现,Ca2+通道阻断剂可以明显抑制水母毒素的溶血作用(未发表)。但是,除了离子通道阻断剂外,其他如抗氧化剂、Ca2+螯合剂等也可以明显拮抗水母毒素的溶血效应,表明除形成膜穿孔复合物外,溶血毒性蛋白可能还存在其他导致溶血的途径。当然,就水母毒素溶血蛋白而言,尽管其溶血效应已获得证实,但仅仅根据序列分析来推测其作用机制是不够的,有待进一步实验结果的直接证明。

2.2心血管毒性

水母毒素心血管毒性一直是研究的重点。从水母蜇伤致死病例来看,绝大多数都与心力衰竭有关,而且动物实验研究也发现中毒后心血管系统症状最为显著。但遗憾的是,迄今未能纯化和鉴定出单一的心血管毒性蛋白组分,这导致了水母毒素心血管毒性作用机制研究的滞后。就现有报道来看,水母毒素心血管毒性主要由细胞内Ca2+超载引起,可能涉及到非特异性阳离子通道形成、L型Ca2+通道过度开放、儿茶酚胺过度释放,以及变态反应等多种机制。此外,水母毒素心血管毒性涉及到的部位包括心脏的传导系统、心室肌细胞、血管组织的平滑肌细胞和内皮细胞等,可以导致各种类型的心律失常、血压升高或降低等症状。

支持作用于非特异性阳离子通道机制的主要理由是:水母毒素具有广泛的细胞毒性(包括溶血毒性),可以引起心肌、平滑肌等接触到水母毒素的各种细胞膜形成穿孔复合物,导致细胞外Ca2+、Na+等内流,引起心肌细胞、平滑肌细胞等Ca2+超载而产生心血管毒性症状,但该机制难以解释水母毒素对心血管系统,特别是对心肌细胞的选择性,因为本课题组研究表明,水母毒素对心肌细胞的毒性最大,其次是平滑肌细胞、内皮细胞,再次是其他组织细胞。支持L-型Ca2+通道过度开放机制的主要理由是:部分L-型Ca2+通道阻断剂可能具有拮抗水母毒素心脏毒性效应,但不能排除L-型Ca2+通道阻断剂可能也阻断水母毒素形成的非特异性阳离子通道。关键在于区分水母毒素是通过细胞膜上原有的L-型Ca2+通道还是通过自身组装形成通道复合物发挥作用的。

儿茶酚胺过度释放假说的提出主要依据对“Irukandji”综合征作用机制的探讨。临床症状观察及动物实验研究发现,“Irukandji”综合征患者首先出现的是非常明显的升压反应,随后才出现剧烈的血压下降,并出现休克甚至死亡,检测体内的儿茶酚胺水平则发现其变化与血压变化相一致,给予水母毒素后会快速出现体内儿茶酚胺的剧烈升高(>100倍),随后逐渐降低。因此,有人提出体内儿茶酚胺过度释放是“Irukandji”综合征的原因,但并非所有的水母毒素都能导致体内儿茶酚胺明显变化。此外,还有研究认为,水母蜇伤后出现变态反应是导致患者死亡的主要原因,但作用机制不明。

3水母蜇伤的防治

绝大多数水母蜇伤患者表现为皮肤划痕、红肿等局部症状。水母蜇伤的局部处理措施主要是依据水母毒素的理化性质制定的。水母毒素对热不稳定,40℃以上很快失活。因此可以采取蜇伤局部热敷的方法处理,因为热敷可以导致水母毒素的变性失活,如P.physalis蜇伤后45℃热敷可以明显减轻蜇伤症状。当然也可以采取局部冷敷,因为冷敷可以减缓毒液的扩散。需要注意的是,不可采用乙醇处理蜇伤局部,因为酒精会刺激刺丝囊毒液的大量释放而加重中毒症状。

若出现昏迷、呼吸困难、循环衰竭等全身中毒症状,除了澳大利亚研制的针对C.fleckeri的抗毒血清外,目前尚无其他特效抗毒药物。鉴于水母蜇伤患者的临床症状和动物中毒模型均表明心血管系统是水母毒素的主要靶器官,且实验研究发现,心肌细胞和血管平滑肌细胞内Ca2+超载和儿茶酚胺过度释放可能是心血管功能损伤的主要原因,提示钙拮抗剂和肾上腺素受体阻断剂可能对水母毒素的心血管毒性具有拮抗效应。本课题组实验研究表明,Ca2+通道阻断剂与肾上腺素受体阻断剂具有良好的拮抗水母毒素心脏毒性及血管收缩反应的效果,可能成为水母蜇伤全身中毒的有效治疗药物(未发表)。

4水母毒素的开发应用

水母毒素毒性非常强烈,如C.fleckeri毒素,对人的致死剂量仅为几十微克,因此被认为是世界上最毒的有毒生物之一。水母毒素具有强烈而广泛的生物活性,可成为海洋生物毒素研究开发的一个独特方向。以活性为指导,开展定向分离纯化研究,同时结合分子生物学技术、组学技术,如转录组学、蛋白组学等,既可以为水母蜇伤的防护与治疗策略提供理论依据,又可望获得具有高生物活性的有效成分,为相关新药研究提供先导化合物和理论指导。总之,半个多世纪的水母蜇伤防治的临床研究,以及水母毒素机制与纯化鉴定的基础研究,已经积累了大量的临床数据和基础实验资料,采用转化医学的研究思路加强临床与基础研究之间的联系,对水母蜇伤救治及毒素本身开发利用研究都会产生非常积极的影响。

水母毒理学研究趋向责任编辑:陈老师    阅读:人次
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