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儿童急性白血病合并真菌血症的研究

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摘要

目的探讨急性白血病患儿合并真菌血症的危险因素。方法以首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心2002年1月至2014年6月收治的急性白血病且2次血培养真菌阳性的病例为真菌血症组;以同期住院、同性别、既往无真菌感染、且未发生真菌血症的急性白血病患儿为对照组,样本量对照组与真菌血症组1∶1。采集年龄、白血病状态(缓解与否)、复发情况、住院时间、是否应用含激素的化疗方案、中性粒细胞缺乏(<0.5×109•L-1)及其持续时间、中心静脉置管、广谱抗生素应用和合并败血症等因素,行真菌血症组和对照组单因素和多因素分析。结果真菌血症组纳入48例,男32例,应用化疗药物累计中位时间98(3~300)d,中位年龄5.6(1.4~13.8)岁;对照组纳入96例,应用化疗药物累计中位时间201(4~1080)d,男64例,中位年龄6.7(1~15)岁。①真菌血症组48例均有发热,中位发热时间8.6(1~42)d。住院至出现真菌血症的中位时间17.6(1~115)d;既往有真菌感染5例(10.4%),合并脏器功能衰竭7例(14.6%);10例(20.8%)合并细菌败血症;死亡或临终放弃治疗11例(22.9%)。③血培养结果示,近平滑念珠菌和热带念珠菌各17例(35.4%),白色念珠菌8例(16.7%),季也蒙念珠菌2例(4.2%),光滑念珠菌、青霉菌、镰刀菌属和阿萨希毛孢子菌各1例(2.1%)。④单因素分析显示,白血病未缓解、中性粒细胞缺乏及其持续时间>7d、应用广谱抗生素、静脉应用抗生素>7d和合并败血症是急性白血病合并真菌血症的危险因素;多因素Logsitic分析显示,应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素,OR=28.3(95%CI:5.9~136.2)。结论念珠菌属为急性白血病合并真菌血症的主要病原体,非白色念珠菌占优势。应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素。

关键词

儿童;急性白血病;真菌血症;病原;危险因素

近年来,随着治疗方案不断改进,儿童急性白血病的治疗效果明显提高,其远期生存率大为提升。然而随着广谱抗生素及中心静脉导管的广泛使用,真菌血症的发生率呈现逐渐上升的趋势[1,2]。真菌血症的早期诊断困难,治疗时间长且费用昂贵,严重影响了白血病患儿的规律化疗周期,进而影响原发病的预后,给临床工作带来严峻挑战。因此,对真菌血症患儿的危险因素进行系统分析,具有重要的临床价值。既往研究多集中于急性白血病合并真菌感染的流行病学报告。本文回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院(我院)血液肿瘤中心近10余年来确诊的急性白血病合并真菌血症患儿,以非真菌血症的急性白血病患儿为对照,行单因素和多因素分析合并真菌血症的危险因素。

1方法

1.1诊断标准①急性白血病诊断、分型及疗效判断符合全国小儿急性白血病的诊断标准[3];②真菌血症诊断标准:>2次血培养有真菌,并伴有相关的临床症状和体征[4]。

1.2真菌血症组纳入标准检索我院电子病案系统,同时符合以下条件的连续病例被纳入,①2002年1月1日至2014年6月30日我院血液肿瘤中心收治的急性白血病患儿;②符合真菌血症的诊断。

1.3对照组纳入标准①选取同期入我院的急性白血病病例;②无真菌感染病史;③年龄、性别与真菌血症组匹配,样本量与真菌血症组2∶1。

1.4资料截取两组年龄、性别、诊断等一般情况;真菌血症组的真菌培养结果、并发症情况、预后和转归等。截取的危险因素[5]:①入院时白血病缓解与否;②入院时复发情况;③住院时间:真菌血症组为入院至发生真菌血症的时间,对照组为入院至出院时间;④是否应用含糖皮质激素的化疗方案;⑤中性粒细胞缺乏(<0.5×109•L-1)及其持续时间;⑥中心静脉置管;⑦广谱抗生素应用;⑧静脉应用抗生素>7d;⑨合并败血症。其中④~⑨项真菌血症组截取的是入院至发生真菌血症前的病史描述,对照组截取住院期间的病史。

1.5统计学方法采用SPSS18.0软件行统计学分析。正态分布计量资料以x珋±s表示,真菌血症组和对照组间各因素比较采用t检验;非正态分布计量资料以中位数(范围)表示,两组间各因素比较采用非参数秩和检验;计数资料以例数(百分比)表示,两组间率的比较采用χ2检验或精确概率法。单因素分析差异有统计学意义的变量进入多因素Logsitic回归分析,探讨急性白血病患儿发生真菌血症组的危险因素,效应量以OR及其95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料真菌血症组纳入48例,男32例,女16例,中位年龄5.6(1.4~13.8)岁;急性淋巴细胞白血病38例,急性非淋巴细胞白血病9例,急性混合细胞白血病1例;应用化疗药物累计中位时间98(3~300)d。对照组纳入96例,男64例,女32例;中位年龄6.7岁(1~15)岁;急性淋巴细胞白血病85例,急性非淋巴细胞白血病9例,急性混合细胞白血病2例;应用化疗药物累计中位时间201(4~1080)d。

2.2真菌血症组临床表现和转归48例均有发热,中位发热时间8.6(1~42)d。住院至出现真菌血症的中位时间17.6(1~115)d。17例同时出现其他脏器感染,其中11例为肺部感染,2例为肠道感染且粪培养为真菌,4例为多脏器感染(1例为肺部感染和肾脏脓肿,1例为肺部感染和肠道感染,1例为肺部感染、肠道感染和肝脾脓肿,1例为脾脓肿和肾脓肿)。既往有真菌感染5例(10.4%),合并脏器功能衰竭7例(14.6%)。10例(20.8%)合并细菌败血症,人葡萄球菌2例,表皮葡萄球菌2例,肺炎克雷伯菌3例,铜绿假单胞菌1例,水生棒状杆菌1例,革兰阳性菌1例。死亡或临终放弃治疗11例(22.9%)。

2.3真菌血症的病原分类48例真菌血症血培养结果示,近平滑念珠菌和热带念珠菌各17例(35.4%),白色念珠菌8例(16.7%),季也蒙念珠菌2例(4.2%),光滑念珠菌、青霉菌、镰刀菌属和阿萨希毛孢子菌各1例(2.1%)。

2.4急性白血病患儿合并真菌血症危险因素分析单因素分析结果显示(表1),白血病未缓解(OR=3.8)、中性粒细胞缺乏持续>7d(OR=5.1),中性粒细胞缺乏(OR=4.7),应用广谱抗生素(OR=48.5),静脉应用抗生素>7d及合并败血症(OR=24.7)与急性白血病合并真菌血症相关。为控制各因素之间的相互作用和混杂,将单因素分析中差异有统计学意义的变量行多因素分析,表2显示应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素,OR=28.3(95%CI:5.9~136.2)。

3讨论

本文以血培养2次以上阳性作为真菌血症诊断的金标准,纳入了48例急性白血病合并真菌血症患儿作为病例组,以年龄、性别匹配的未合并真菌血症的急性白血病患儿为对照组,两组急性白血病病种的分布相近,较好保证了两组基线的均衡性。此外本文未将发热因素作为两组匹配条件,主要考虑发热虽然也可能为细菌感染的危险因素,但本研究纳入了应用抗生素的相关因素,可以鉴别细菌感染和真菌感染的危险因素,因此未匹配发热因素对本文结果影响不大。有成人和儿童报道显示,使用广谱抗菌药物是发生真菌血症的危险因素[6,7],可使患者发生真菌血症的危险增加7.8倍。广谱抗菌药物使用,尤其是2种以上广谱抗菌药物联合使用,将杀死或抑制人体生态平衡菌群中的敏感菌株,导致真菌过度生长甚至恶性繁殖,继发真菌感染[8]。本研究48例真菌血症患儿,静脉抗生素使用的平均时间为15.5d,高于对照组的10.6d,单因素分析显示,应用广谱抗生素、静脉应用抗生素>7d与真菌血症感染相关,多因素分析显示,使用广谱抗生素是发生真菌血症的独立危险因素,提示长时间应用广谱抗生素可能破坏了肠内菌群环境,利于肠道真菌生长,进而通过受损肠黏膜入血有关。但该因素OR值存在非常显著的不精确性,有待扩大样本进一步研究。

中性粒细胞在机体抗感染中起重要作用,中性粒细胞缺乏,机体抗病原菌能力减弱,细菌及真菌感染均易发生,且缺乏持续时间越长,感染风险越大。急性白血病患儿未达完全缓解,应用化疗药物后外周血WBC计数下降明显,外周血中性粒细胞计数<0.5×109•L-1,该时期称为粒细胞缺乏期,感染风险将显著增加。骨髓抑制程度越严重,粒细胞缺乏持续时间越长,真菌血症的发生率越高[5]。本研究单因素分析显示,白血病未缓解,中性粒细胞缺乏及持续时间>7d与真菌血症发生相关,临床需关注。此外多因素分析显示,中性粒细胞缺乏持续时间>7d的OR值为2.72,未有统计学意义可能与样本量较小有关。糖皮质激素的使用,可抑制机体的免疫反应,减弱吞噬细胞和淋巴细胞功能,从而诱发真菌感染[9]。本研究表明,应用含有糖皮质激素的化疗方案并不增加患儿发生真菌血症的风险。

也有报道表明深静脉置管是发生真菌血症的危险因素[10]。长时间的留置导管,可导致真菌在导管表面寄植、移位,进而发生相关性真菌感染。这一结论与本研究结果不一致。有文献报道念珠菌为真菌血症的主要致病菌[11],仅有5%为非念珠菌属。本研究48例真菌血症患儿中,45例(93.8%)为念珠菌属,与文献报道相符。近年研究显示,真菌血症中非白色念珠菌感染呈上升趋势,白色念珠菌在血流感染中所占比例(50%~70%)[12,13]逐年下降至42%~45%[14,15]。有报道显示,非白色念珠菌感染已超过了念珠菌感染[8],非白色念珠菌主要为近平滑念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌以及克柔念珠菌等。本研究显示真菌血症的主要病原体为念珠菌,其中近平滑念珠菌占35.4%,热带念珠菌占35.4%,白色念珠菌占16.7%,非白色念珠菌占77.1%。本研究的不足之处:①由于临床确诊的真菌血症病例较少,样本量较局限,致使危险因素分析效应量OR值的不精确性显著,且也可能部分因素未达统计学意义;②鉴于回顾性复习危险因素,考察的指标不够全面。

综上所述,应用广谱抗生素是急性白血病合并真菌血症的独立危险因素。因此,临床上控制真菌血症的发生率,需要严格掌握抗生素的适应证,防止过度和不适当的使用抗生素。

作者:姜锦 姚佳峰 李楠 单位:儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室 儿科学国家重点学科 首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心

儿童急性白血病合并真菌血症的研究责任编辑:杨雪    阅读:人次