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阿糖胞苷联合干扰素治疗白血病

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阿糖胞苷是DNA聚合酶的竞争性抑制剂,也是胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物。阿糖胞苷能够抑制体内DNA生物合成,可被用做抗肿瘤药物,尤其是治疗白血病的药物。但临床研究发现,阿糖胞苷存在一系列的缺点,比如:脂溶性差、生物利用度低、毒副作用大等问题。因此,科学家们在临床应用中通过将阿糖胞苷与其它药物联合治疗相关疾病,从而改善其药物活性及化学稳定性,较大地提高了阿糖胞苷的临床疗效。本文从联合治疗机理和临床应用的角度,对阿糖胞苷联合干扰素在近些年来治疗白血病方面的研究进展作一综述,希望能够为阿糖胞苷的进一步开发利用提供参考。

1联合治疗机理研究

对于慢性粒细胞白血病(又称慢性髓细胞白血病,简称CML),目前认为干扰素可以恢复CML干细胞与骨髓微环境的基质或细胞外基质的黏附,使与黏附有关的抑制信号得以恢复,从而抑制Ph阳性细胞克隆,纠正慢粒细胞间粘附功能缺陷,而有可能使患者Ph阳性细胞部分或完全消失,但单独应用其完全细胞遗传学缓解仅为10%~25%;近年来又发现阿糖胞苷是一种抗代谢性的细胞毒抗肿瘤药物,它抑制DNA合成,在体外可选择地抑制CML细胞,与干扰素合用有治疗协同的作用[4]。对于急性髓系白血病(简称AML),干扰素能够通过多种调节机制降低细胞端粒酶活性,这可能是干扰素诱导肿瘤细胞发生凋亡,发挥抗肿瘤作用的重要机制之一。有研究表明,干扰素联合阿糖胞苷可显著的降低K562细胞端粒酶活性,上调P53蛋白的表达水平,这可能是其抑制K562细胞生长及诱导细胞发生凋亡的重要机制之一[5]。

2临床应用研究

2.1治疗慢性粒细胞白血病(又称慢性髓细胞白血病)杨如玉等应用小剂量阿糖胞苷联合干扰素(-2b)治疗慢性粒细胞白血病(CML)慢性期25例,观察其疗效及不良反应。结果表明,在25例患者中17例获血液学完全缓解,5例获得部分缓解,有效率为88%。其中获得细胞遗传学完全缓解1例,部分细胞遗传学反应5例,微小细胞遗传学反应6例。不良反应主要为短暂发热、乏力,轻微恶心。由此可见,小剂量阿糖胞苷联合干扰素(N-2b)为治疗CML慢性期的有效方案,对部分患者可延长其生存期。该方案不良反应轻微,较易耐受。

焦长林等应用小剂量阿糖胞苷联合干扰素(-2b)治疗慢性粒细胞白血病(CML)慢性期28例,观察其疗效及不良反应。结果表明,在28例患者中17例获血液学完全缓解,6例获得部分缓解,有效率为82.1%。其中获得细胞遗传学完全缓解4例,部分细胞遗传学反应7例,微小细胞遗传学反应11例。不良反应主要为短暂发热、乏力、轻微恶心。由此可见,小剂量阿糖胞苷联合干扰素(N-2b)为治疗CML慢性期的有效方案,对部分患者可延长其生存期。该方案不良反应轻微,较易耐受。

段衍超等应用小剂量阿糖胞苷联合干扰素(-2b)治疗慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者。其中,治疗组(9例)采用羟基脲治疗后,加用小剂量阿糖胞苷联合干扰素(N-2b)治疗,而对照组(16例)单用羟基脲治疗。并比较两组治疗后血液学缓解率和细胞遗传学缓解率。结果表明,治疗组完全血液学缓解率和主要细胞遗传学缓解率均高于对照组,且CML发生急变率低于对照组。由此可见,加用小剂量阿糖胞苷联合干扰素(-2b)治疗与单纯羟基脲治疗相比,可显著提高慢性期CML患者的血液学和细胞遗传学缓解率,延长患者生存期。余慧青等应用低剂量阿糖胞苷联合-1b干扰素治疗慢性髓细胞白血病慢性期患者(CML-CP)34例,持续6~12个月。结果表明,患者获血液学完全缓解率为88.2%,部分缓解率为8.8%,总有效率为97%。此外,10例获Ph染色体完全转阴。由此可见,低剂量阿糖胞苷联合干扰素对CML-CP有较高的血液学缓解率,且可以减少和消除Ph+细胞。

孙自敏等应用低剂量阿糖胞苷联合干扰素(-2b)治疗慢性髓细胞白血病患者。其中,该方案治疗CML慢性期(CP)患者30例,并与干扰素(-2b)+羟基脲治疗组和单纯羟基脲治疗组作对照。结果表明,此方案治疗CML慢性期(CP)患者6个月的完全缓解率、总缓解率均显著高于两个对照组,CML急变发生率低于单纯羟基脲治疗组,而且发生急变的时间晚。由此可见,CML(CP)患者采用低剂量阿糖胞苷联合干扰素(-2b)治疗可显著提高CML患者的完全缓解率,提高CML患者的细胞遗传学缓解率,延长CML患者的生存期。尹贵祥等应用小剂量阿糖胞苷联合干扰素-治疗慢性髓细胞白血病患者14例。结果表明,治疗12个疗程后完全缓解12例,占86%,部分缓解2例,占14%。其中1例在治疗过程中病情急变而放弃治疗,1个疗程结束后达完全缓解4例。

2.2治疗急性髓性白血病倪庆仁等应用小剂量阿糖胞苷联合-干扰素、全反式维甲酸治疗低增生性急性髓性白血病患者。结果表明,在8例患者中,所有病例均获达到完全缓解,平均治疗时间为35d,毒副作用较小。由此可见,小剂量阿糖胞苷联合-干扰素、全反式维甲酸治疗方案治疗低增生性急性髓性白血病缓解率较高,平均治疗时间短,缓解期较长,毒副作用相对较少。

3展望

目前,由于阿糖胞苷在临床应用中存在的主要问题是毒副作用大、生物利用度低,使用阿糖胞苷联合干扰素等其它药物治疗各种白血病、淋巴瘤等疾病前景广阔,吸引了越来越多研究者的注意。进一步开展阿糖胞苷联合干扰素等药物的治疗研究,对于提高阿糖胞苷临床疗效、扩展阿糖胞苷应用范围都具有重要的现实意义。

作者:李斌 单位:潍坊科技学院

阿糖胞苷联合干扰素治疗白血病责任编辑:杨雪    阅读:人次