急性早幼粒细胞白血病治疗论文范文

1病例资料

血气分析：pH7.38，pCO238mmHg，pO275mmHg，血常规示白细胞3.6×109/L，中性粒细胞2.87×109/L，血红蛋白53g/L，血小板4×109/L；凝血常规：PT19.1秒，APTT43.4秒，FIB0.96g/L，D-二聚体14.75ug/ml。骨髓涂片：增生偏低，粒系63%，早幼粒细胞1%，未见巨核细胞。诊断患者合并DAH、蛛网膜下腔出血、眼底出血。立即给予高流量面罩吸氧，甲强龙80mg/d，连续输注少白红细胞、血小板、血浆，及甘露醇、速尿脱水降颅压，加用卡泊芬净抗真菌。一天后患者体温恢复正常，咳嗽、咯血、气喘症状明显缓解，甲强龙80mg/d共3天后减量为40mg/d。6月26日改为鼻导管吸氧，复查胸片示两肺渗出性病变，较前片吸收好转（见图1C），停用伏立康唑。6月28日痰培养结果示嗜麦芽窄食单胞菌，抗生素调整为头孢哌酮舒巴坦抗感染，甲强龙减为20mg/d。7月5日复查骨髓涂片提示缓解。停用ATRA、甲强龙，予G-CSF升细胞及继续抗感染治疗。目前患者血象恢复，准备行下一疗程巩固化疗。

2讨论

ATRA诱导APL可获得很高的血液学缓解率，但耐药、分化综合征(differentiationsyndrome，DS)等限制了ATRA的疗效。DS的肺部并发症主要表现为呼吸衰竭、胸腔积液、DAH、气胸等，DAH作为较严重的表现之一，一经发作，进展迅速，需引起临床医生的高度重视。在ATRA诱导APL化疗过程中，出现高白细胞、肺浸润、需氧量增加时，应高度怀疑DAH，及时治疗可大大减少DAH的发生。DAH是一种以肺泡毛细血管、微动脉和微静脉弥漫性出血为独特表现的临床综合征。大多数DAH是由于肺毛细血管炎引起，常见原因有ANCA相关性血管炎、系统性红斑狼疮、自体骨髓移植、药物（如化疗药物、丙硫氧嘧啶）等；非血管炎或毛细管炎病理表现的疾病亦可引起DAH，这种类型多表现肺泡内红细胞增多，轻者常见于特发性肺含铁血黄素沉着症、弥散性血管内凝血（disseminatedinravascu-larcoagulation，DIC）、药物（胺碘酮、青霉素、呋喃妥因）；重者常见于骨髓移植、气体吸入、细胞毒药物治疗、放疗、急性呼吸窘迫综合征等。除上述列出的药物可引起DAH外，早在上个世纪末就发现ATRA亦可引起DAH。近年还发现安非他明、贝伐单抗、雷那度胺也会引起DAH。DAH的分子机理尚不清楚，目前认为炎症反应为主要发病机制。APL细胞分化过程中产生趋化因子，表达粘附分子，促进分化的APL细胞肺部浸润。

DAH一般出现在ATRA治疗后6-16天，多表现为咯血、呼吸困难、贫血。胸部X线或CT是发现DAH的重要手段。发病初期，患者可能无明显症状，但胸部X线或CT可有异常表现。胸部X线表现为两肺纹理弥漫性、模糊斑片影，反复发作者因肺纤维化可呈网格影或蜂窝样。胸CT表现为两肺散在毛玻璃样改变，若出现空洞、结节、弥漫性斑片影亦应考虑DAH。这些均是非特异性表现，故早期需借助于支气管镜检查。DAH患者支气管肺泡灌洗液内红细胞明显增多，无明确的细菌、真菌、病毒。此项检查有助于确定疾病病因，排除感染，确立肺泡出血的诊断，可以明确出血部位和范围。肺组织活检亦具有重要的诊断价值，但创伤性大，可能加重患者病情、增加死亡率，限制了其在临床中的应用。该患者咳嗽、咯血、气喘，胸片示两肺多发斑片状模糊影，与DAH诊断相符，其同时存在肺部感染，应行支气管肺泡灌洗以鉴别诊断及明确病原菌，但患者发病时血小板极度减少、呼吸衰竭，病情危重，未能进行支气管肺泡灌洗。在临床工作中，应重视此项检查，其对于DAH的诊断具有重大意义。DAH的预防重于治疗。首先，要充分认识DS，早期诊断、治疗DS可预防DAH的发生。一般DS出现在ATRA诱导治疗后10-12天左右，至少具备以下三项指标异常即可诊断DS：白细胞数、体重、体温、血压、氧需求量、血肌酐。

该患者ATRA诱导治疗12天时出现发热、咳嗽，白细胞呈逐渐上升的趋势，这可能就是DS的早期表现，若能及时给予激素干预，可能阻止DAH的发生。其次，未发生DS前给予激素预防。虽然DelaSernaJ等提出预防性使用激素不能降低DS的发生率和严重程度，但KelaidiC等研究发现，APL93组和APL2000均给予ATRA联合柔红霉素、阿糖胞苷化疗，APL2000组中白细胞超过10×109/L的患者预防性给予地塞米松10mgq12h共3天；两组发生DS的患者接受相同剂量的地塞米松治疗。结果发现APL93、APL2000两组因DS死亡的患者分别为8/139、2/133。因此提出白细胞>10×109/L的APL患者应给予激素预防治疗。该患者ATRA诱导15天时白细胞较前明显上升，2天后出现DAH，若给予激素预防治疗，可能会阻止并发症的发展。因此，我们认为对于初诊时白细胞<10×109/L的APL患者，当白细胞呈明显上升趋势时，若无使用激素禁忌症，可考虑给予激素预防治疗。

糖皮质激素治疗DAH的起效机制尚不清楚，可能与抑制肺泡细胞产生趋化因子、减轻分化中的APL细胞肺泡浸润有关。DS发病后期或严重的DAH患者产生趋化因子，激素不能减少肺泡产生趋化因子，因此在DS早期使用激素效果更好。常规剂量为20mg/d，至症状缓解后逐渐减量。近年来，还发现重组人凝血因子VIIa（humanrecombinantactivatedfactorVIIa，rFVIIa）治疗DAH有显著疗效。经纤支镜将配制好的rFVIIa溶液（生理盐水50ml+rFVIIa50ug/kg）注入到两侧的支气管内，能迅速止血，且无血栓等副作用。但研究的病例数均很少，仍需更多的病例资料证实rF-VIIa的疗效及副作用。本例患者在ATRA诱导治疗16天后出现DAH，DAH出现的时间与之前的病例报道相一致，发生DAH时，是否停用ATRA？有学者提出停用ATRA对DS是无效的；有学者提出发生不严重的DS，可不必停用ATRA，然而，严重的DS（如DAH或急性肾衰）时，需停用ATRA，症状缓解后再重新给予ATRA。当再次恢复ATRA时需予减量25%，3-5天后若无DS表现，再逐渐加量至起始剂量。本例患者出现DAH时，我们考虑到患者疗程未结束，可能影响疾病缓解及预后，在给予激素及严密监测病情的情况下，我们选择继续使用ATRA，最终患者病情好转。我们认为发生DAH时，是否停用ATRA应视患者情况及治疗反应而定。

3总结

DAH是一种少见的临床综合征，往往无典型的临床症状，常容易漏诊误诊，贻误患者最佳的抢救时机。当诊断有怀疑时，需结合是否有咯血或贫血、呼吸困难等临床表现，及影像学、支气管肺泡灌洗进一步确诊，尽早给予激素预防或治疗。从本例患者的救治中体会到，早期诊断、积极治疗是抢救APL并DAH成功的关键，有助于改善预后、降低病死率。

作者：王方方何斌姜扬文单位：江苏省苏北人民医院血液科