白血病抗感染诊断研讨范文

作者：赖永洪吴梓梁单位：广州医学院第一附属医院儿科

监测骨髓变化是正确用药的根据，如果外周血白细胞数很低，但骨髓细胞数增生良好，可继续进行化疗，同样可以大剂量用药;反之，如有骨髓明显抑制，尽管外周血白细胞数不太低，用药也应慎重。除血常规及骨髓象的监测可作为用药的判断指征外，患儿的全身状况也是指导用药很重要的指标，如患儿体质的强弱、有无全身并发症都是用药前必须注意到的。患儿过去用药后的反应(包括骨髓抑制的程度及骨髓恢复所需要的时间)是本次用药的主要参考。过去反应不佳者，此次用药可强些;过去用药骨髓抑制明显者，本次则要减量应用。当然在骨髓抑制时，要及时应用促粒细胞生长因子。

由于正常血细胞的造血较白血病细胞增殖要快，可利用这个时间差，不断杀灭白血病细胞。一般的骨髓抑制，其血细胞的恢复需1～3周，如过强的化疗造成严重的骨髓抑制，其外周血细胞的恢复则需要更长时间，可能需要3～4周，甚至更长时间，各种化疗药所致的骨髓抑制时间及恢复时间不一，见表1。当然如果及时使用了促粒细胞生长因子，则可以缩短这种恢复的时间。

感染的来源

感染的来源主要包括污染的空气、医护人员及家属未清洗的手、不洁饮食、残存患者体内腔道的细菌以及医疗用具消毒不严、补充液体及血液制品污染等。白血病患儿在化疗前已存在明显的肠道菌群失调，肠杆菌、肠球菌、酵母菌和双歧杆菌数量明显减少，厌氧菌中消化球菌、梭菌明显增高。与白血病患儿全身及局部抵抗力下降、造成肠道菌群正常生态平衡失调有关。化疗前肠道菌群失调越重，化疗后感染越明显。有报道，化疗前肠道菌群严重失调者，化疗后均死于脓毒症;中度失调者均出现中高度发热，持续时间较长，且伴多部位感染;轻度失调者75%出现发热及感染，但程度不及中、重度失调者。

正常肠道菌群在维持肠道结构和功能、胆汁代谢中起重要作用，对致病菌有拮抗作用。白血病患儿全身及局部抵抗力低下，使肠道内环境发生改变，正常菌群失衡，维持肠道结构和功能的作用被破坏，使肠道对有毒物质的屏障及免疫功能降低。化疗后，化疗药物削弱了患儿的免疫力，加之抗生素的应用干扰了肠道正常菌群，使化疗前已受到损害的肠道屏障更加破坏，而且化疗前失调越严重，化疗后的破坏作用越明显。因此，不仅致病菌易于侵入，而且一些条件和非条件致病菌也可由于生态条件的变化而产生致病作用。化疗前应尽量避免致肠道菌群失调的各种诱因，适量使用生物活性制剂，保持肠道生态平衡，以减少或减轻化疗后各种感染的发生。

感染的常见部位

感染部位以呼吸道、口腔、消化道、会阴及肛门最常见，脓毒症也时有发生。白血病患儿的呼吸道、消化道等部位的黏膜受损，使病原菌容易在呼吸道、消化道造成感染或穿越屏障引发脓毒症。

感染的常见微生物

白血病患儿由于上述诸多使免疫功能降低的因素存在，在治疗过程中易发生感染，特别是医院内感染。白血病患儿细菌感染的发生率为56%～90%，多发生在急性白血病的进展期或诱导缓解期及化疗引起的骨髓抑制阶段，与中性粒细胞减少的程度和持续时间密切相关。对于发热的患儿，每天必须进行细致全面的体格检查及必要的辅助检查，一旦发现或疑有感染，必须及时取材进行培养，如取分泌物、咽拭子、大便、痰和血甚至骨髓进行各种病原菌培养。咽部及痰多为革兰阴性或革兰阳性菌，肛门、口腔及肠道多为厌氧菌感染，皮肤疖肿脓性分泌物多为革兰阳性菌感染。中性粒细胞减少的患儿，其最常见的细菌病原体为葡萄球菌、凝固酶阳性金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性表面葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、粪肠球菌、棒状杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌等。

对长期应用抗生素和反复化疗者易并真菌感染，特别是当外周血中性粒细胞低于1×109L－1，持续超过7d时容易发生深部真菌感染。最常见的深部真菌感染为念珠菌病和曲霉菌病。念珠菌中以白色念珠菌和热带念珠菌病最为常见。深部真菌感染最常见的感染部位为肺，其次为胃肠道、肝、脾、中枢神经系统。细菌感染为真菌繁殖提供了条件。发热超过1周，抗细菌治疗无效时，应考虑真菌及病毒感染。真菌感染的诊断较困难，真菌培养是确诊的主要手段之一，但其阳性率低(25%～60%)。

血清学检查有多种试剂盒，但在临床上应用不多，当患儿处于免疫抑制状态时，其特异性抗体产生缓慢，使得抗体的血清学检测变得不敏感。CT扫描对肝、脾、肺和脑真菌感染的诊断有一定帮助，常有特征性图像，且依据CT扫描图像特征常可区分念珠菌感染和曲霉菌病。近年来病毒感染的发生率有增高趋势，巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒是主要的感染病原。因治疗输血引起的肝炎病毒感染也为数不少。对反复化疗和长期应用激素的患儿，结核的发病率高于健康人群数倍，也易感染卡氏肺囊虫。

感染的防治

白血病患儿感染防治的基本原则是保护和提高患儿的免疫力，减少环境中的病原菌，抑制或杀灭已在患者体内滋生的病原菌。

1洁净环境

(1)净化空气:白血病患者感染的病原菌来源绝大部分是外源性的，其中最主要的是患儿生活环境的空气，约半数的感染属于院内感染。故创造洁净环境非常重要，尤其是对粒细胞缺乏者。常采用的方法是隔离病房、简易空气层流床、层流室、房间定期紫外线消毒、墙壁定期喷洒消毒液，这样可以使空气中的微生物有不同程度的减少。(2)防止医源性感染及交叉感染:诊疗器械使用前应严格消毒处理，严禁食入不洁净食物，有关患儿的用具坚持每天用消毒液擦洗。尽量减少陪伴和医务人员不必要的接触，接触患者时应戴口罩、帽子和认真洗手。

2患儿的处理

皮肤、口、鼻、眼及肛门常是病菌的侵入门户。保持皮肤清洁是防止皮肤感染的先决条件，尤其是对高热、多汗者更为重要。常规使用5mL•L－1氯霉素眼药水和1mL•L－1利福平眼药水滴眼，每日3次。经常漱口，保持口腔清洁，防止口腔溃疡，避免食带骨的或坚硬的食物，以免损伤口腔，要注意空气湿化，用鱼肝油或凡士林涂抹鼻前庭，防止鼻黏膜干燥引起的出血及继发感染。保持大便通畅，便后清洁肛门，用15000高锰酸钾溶液或12000醋酸氯己定液坐浴。

3抗生素的应用

3．1预防性应用抗菌药物严重粒细胞减少是严重细菌感染的先兆，因此，凡粒细胞缺乏而尚未有发热或感染者，应预防性应用抗菌药物(亦有报道认为预防性应用抗生素的作用可疑)。很多研究表明，在粒细胞减少早期不发热时给予抗生素可以减少发热和感染的次数，但必须注意到，应用抗生素得到的任何效果，都同时伴有毒性，产生耐药菌和真菌增殖等不良作用。口服复方磺胺甲唑可明显减少革兰阳性球菌感染，也可有效预防卡氏肺囊虫性肺炎和组织胞质菌病。但其缺点是具有磺胺的不良反应和骨髓恢复延迟等。

3．2抗生素初始治疗的方案抗生素治疗的原则是采用降阶梯治疗的方案，早期、强效、足量和静脉用药。在粒细胞减少状态下(中性粒细胞＜0．5×109L－1或0．5×109L－1～1．0×109L－1且预计可能继续减少)，体温达37．5℃(或38℃)以上或有明确感染病灶时应立即给予广谱抗生素治疗，静脉给药，给予最大治疗剂量。抗生素的初始治疗方案根据临床经验可考虑如下。

(1)单药治疗:在感染初期积极寻找感染源，早期应用三代、四代头孢或碳青霉烯类广谱抗生素，而非逐渐升级，可以更好地控制感染和缩短治疗时间。可以作为标准治疗。在未获得确切病原体之前抗生素的任何经验选择，应兼顾到抗铜绿假单胞菌的药物。临床常首选头孢他啶(复达欣)或亚胺培南/西司他丁，一般不宜单独使用氨基糖苷类抗生素。(2)不含万古霉素的2药联合:好处是可能获得对某些细菌的协同抗菌作用，减少耐药菌出现的机会。最常用的2药联合为一种氨基糖苷类+β内酰胺类或2种β内酰胺类。氨基糖苷类抗生素和β内酰胺类抗生素联合不仅疗效高，且较少产生耐药菌株，不足之处是对肠球菌以外的革兰阳性球菌作用较弱。2种β内酰胺类抗生素联合，优点为毒性小、较安全，主要适用于有潜在肾功能不全者或不能耐受氨基糖苷类抗生素者。缺点为广泛应用时可导致各种耐药菌医院内感染的发生，对葡萄球菌感染的效果不好。(3)万古霉素加1种或2种其他药物:以万古霉素+头孢他啶为首选。在下列情况下一般推荐用万古霉素:强烈化疗引起黏膜损伤、临床有严重的导管相关感染、血培养发现革兰阳性菌、已知耐青霉素或头孢菌素的肺炎球菌或耐新青霉素Ⅰ金黄色葡萄球菌感染、发热前用喹诺酮类预防、有低血压或其他心血管系统损害证据、已应用了足够强及足量的抗革兰阴性菌药物无效。如果该方案应用3～4d无万古霉素敏感菌感染的证据，应及时停用万古霉素。

初始治疗一般至少观察72h以确定该方案的效果。根据患儿是否退热、病情是否好转而决定下一步处理。一些患儿的病情可能在3d内迅速恶化，需要及时判断以调整治疗方案。

3．3抗生素治疗的疗程决定疗程的最重要因素是中性粒细胞数目。若第7天粒细胞＞0．5×109L－1，患儿退热，就可以停用抗生素。但必须严密观察患儿的病情发展，皮肤黏膜必须完整，没有介入诊疗措施或破坏性的化疗。若患儿退热时粒细胞数仍低，在退热5～7d如患儿一般情况稳定，无感染表现，可以停药。停药后密切观察，若重新发热或有其他感染表现，必须立即重新开始静脉抗菌治疗。

4抗真菌药的应用

经各种广谱抗生素治疗7d以上仍无效时，约有1/3是由于真菌感染所致，多数是念珠菌和曲霉菌。临床医师对何时使用和用哪种抗真菌药存在争议。国外多数认为在足量的广谱抗生素治疗96h以上仍然发热，且中性粒细胞明显减少，应该加用两性霉素B(AMB)或脂质体两性霉素B(L-AMB)，亦可先用氟康唑。近年来病原检测发现，以曲霉菌感染最为多见，故首选AMB。若患儿无明显真菌感染病变、粒细胞可望在几天内回升、病情稳定的情况下，可以暂不用抗真菌药治疗，仅密切观察病情变化。

4．1AMB或L-AMBAMB或L-AMB是治疗深部真菌感染的高效药物，但其明显的不良反应常限制了其应用。为减少AMB毒性，近年来采用了一些措施，包括:(1)延长AMB滴注时间，缓慢输注(不少于6h)，可减少毒性;(2)AMB输注时补充钠盐可降低其肾毒性;(3)AMB输注前使用钙离子通道阻滞剂可显著防止肾毒性;(4)L-AMB应用于临床，大大减少了AMB的毒性，特别适用于有肾功能损害而不能用常规AMB的患儿。L-AMB静脉滴注的要求:起始剂量为0．10mg•kg－1•d－1，单通道、去滤膜、避光，静脉滴注时间不少于6h，若患儿可耐受，则增加0．10～0．15mg•kg－1•d－1，最大剂量为1．00mg•kg－1•d－1，若有效可停止增加剂量。

4．2伊曲康唑(ICZ)ICZ是一种新型三唑类广谱抗真菌药，不仅有良好的抗浅表真菌感染作用，而且对多数深部真菌感染也有较好的疗效，对曲霉菌有特效。ICZ的不良反应轻微，可长期服用，对造血系统无影响。但在儿童应用的经验有限。

4．3氟康唑氟康唑是新合成的唑类化合物。在一项多单位的研究中，125例癌症或获得性免疫缺陷病并真菌感染患者，每天口服氟康唑50～200mg，念珠菌、隐球菌、曲霉菌的临床治愈率分别为88%、69%、52%。因深部真菌感染有致命的危险，当有易患真菌感染的危险因素存在时，可口服抗真菌药预防，常用氟康唑口服，成人400mg•d－1。

5抗病毒药的应用

如上述各种药物治疗无效，而患儿临床上表现为感染，特别是有间质性肺炎、出现皮疹，血常规出现不是由白血病本身所致的白细胞减少及C反应蛋白不高时，应考虑到病毒感染的可能。应认真进行有关病毒微生物的实验检查，以求病原学支持。

5．1利巴韦林(RBV)RBV对多数DNA及RNA病毒均有抑制作用。临床证实，RBV对流感病毒(IV)、副流感病毒(PIV)、腺病毒(AdV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、疱疹病毒(HSV)、麻疹病毒(MV)、水痘病毒(VZV)、腮腺炎病毒(PV)等均有疗效。用法为10～15mg•kg－1•d－1，分2次注射。

5．2阿昔洛韦(ACV)ACV作用于病毒基因复制的环节，是一种主要抑制HSV的广谱抗病毒药物，因其作用强、毒性低、用途广泛，是目前治疗HSV感染的首选药物。用法为20～30mg•kg－1•d－1，每8h1次，静脉滴注，每次静脉滴注持续1h以上，连续应用1～2周。不良反应主要有红斑、皮疹、荨麻疹和发热等过敏症状;贫血、中性粒细胞减少症时应慎用。

5．3丙氧鸟苷(GCV)GCV是一种新的无环鸟嘌呤衍生物，水溶性好，高效低量，选择性强，通过破坏病毒的DNA多聚酶活性，抑制病毒复制。本药抗病毒作用约为阿昔洛韦的25～100倍，且不易产生耐药，适用于巨细胞病毒感染的治疗。用法:感染期治疗10mg•kg－1•d－1，用注射用水稀释，静脉滴注，每次1h以上，质量浓度＜10g•L－1，共用14d。该药的不良反应主要为骨髓抑制，可引起中性粒细胞和血小板减少。

严重感染时并发疾病的治疗

严重感染时有可能发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其临床表现为在化疗后特别是在严重感染时，发生三凹征、呼吸窘迫、口唇发绀，动脉血氧分压［pa(O2)］＜6．65kPa，平均氧合指数［pa(O2)/FiO2］≤26．60kPa，胸片两肺可见广泛间质或肺泡性浸润，排除心源性肺水肿。Abraham等报道儿童恶性血液肿瘤发生ARDS生存率为35．5%。有的病例在严重感染3～5d即发生ARDS，以呼吸窘迫和难以纠正的低氧血症为主要特点，起病急、病情凶险、病死率高，肺部病变多累及全肺或＞1/2肺。化疗后并发感染是ARDS发病的高危因素，在化疗过程中出现发热、咳嗽、突然呼吸增快，应列为高危病例，并进行密切观察和进行血气分析。ARDS患儿必须选用适当的通气方式，加强呼吸道护理、保持呼吸道通畅，维持足够通气，防止组织缺氧。

人工呼吸机的合理应用是治疗呼吸衰竭的最重要措施。肺部感染几乎累及所有伴有感染的肿瘤患儿，故正确掌握气管插管指征和及时把握插管良机是关键，对早期呼吸衰竭病例加强临床和血气监测，在无严重出血情况下，尽早气管插管，纠正缺氧，减轻和缓解重要脏器功能损害。严重感染者应加强抗感染，选用覆盖面较广的抗生素如碳青霉烯类，治疗过程中还应注意防止真菌及病毒感染，加强支持治疗，用IVIG及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)尽快升高白细胞。

发病时白细胞明显增高者应迅速降低白细胞，可考虑采用血细胞分离机，进行迅速有效的去除外周血白血病细胞或使用羟基脲，并给予足够水化，此外还应避免过多输注库血，以免血黏度增高发生ARDS。文献报道感染诱发的ARDS患者病程长、病情重，非感染诱发ARDS者发病时间短，致病因素易去除，对常规吸氧难以纠正的低氧血症应及早建立人工通气。根据报道ARDS的治疗还可采用高频通气、体外膜肺、皮质类固醇、肺泡表面活性物质、吸入一氧化氮、前列腺素E1等，可能会提高抢救成功率，降低病死率。

中性粒细胞严重缺乏可引起粒细胞减少性肠炎，表现为剧烈腹痛、呕吐、血便、黏液便及脐周或右腹股沟区疼痛。对此并发症的处理可采用以下措施:禁食、部分胃肠减压，纠正水电解质紊乱。病原菌明确者应选用敏感抗生素。在未明确病原菌前，一般予广谱抗生素，如第三、四代头孢/碳青霉烯类/阿米卡星/硫酸异帕米星+甲硝唑，部分病例联合应用去甲万古霉素或替考拉宁，如用药后体温1周不退者应考虑并真菌感染的可能，加用抗真菌药如氟康唑或AMB等;支持及其他治疗包括G-CSF、IVIG、人血清蛋白、全肠道外静脉营养(TPN)、巴曲酶、西咪替丁、奥美拉唑、生长抑素等。以上措施直至中性粒细胞数上升至≥1．5×109L－1时，口腔黏膜溃疡好转，体温下降，症状和体征好转为止。不论疑似、确诊坏死性肠炎的病例均应予肠道休息(禁食、胃肠减压)，根据文献报道，肠功能的恢复在中性粒细胞恢复后9d，故禁食时间宜长;早期广谱抗生素和抗厌氧菌治疗对预后很重要，病原菌培养阳性者，可协助选择抗生素，1周内体温不退者加用抗真菌药;支持可采用TPN、G-CSF及IVIG等。

文献报道生长抑素可减少消化液分泌，减轻消化液对创面的腐蚀作用，控制化疗后的严重腹泻和消化道出血。经内科保守治疗后大部分恢复，当患者出现或即将出现肠穿孔时应采取手术措施，但手术后病情复杂，必须权衡利弊。中性粒细胞减少患儿的感染很难判断，发热常是感染的唯一征象。因粒细胞明显减少，炎症反应不明显，所以感染的症状隐匿，需要在询问病史和体检时特别注意。