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宫颈腺上皮病变病理学问题与研究进展

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【摘要】

结合2014年5月,世界卫生组织(WHO)发布的《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中,宫颈腺癌前驱病变分类与人乳头状瘤病毒(HPV)感染最新基础研究进展,对宫颈腺上皮病变的相关病理学问题及其研究进展进行简要介绍。

【关键词】

宫颈腺上皮病变;腺癌;癌,鳞状细胞;癌,腺鳞状;病理学临床;人乳头状瘤病毒感染;分类法;诊断;治疗;女性

在全球医务工作者的努力下,宫颈癌尤其是宫颈鳞癌的防治,取得了举世瞩目的成就[1]。在为此骄傲的同时,宫颈腺上皮病变的防治问题和困境,却逐渐凸显出来(图1)[2],医务工作者应予以重视。

1宫颈腺上皮病变的流行病学现状及其诊治对策

2010年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)有关宫颈腺癌的统计数据表明,在过去20年中,全球范围内宫颈腺癌在宫颈癌中所占比例,均具有大幅度增长。宫颈鳞癌防治较为成功的发达国家或地区,这一现象尤为突出,如经济发达的欧洲,这一比例甚至已达到30%(表1)[3]。与此同时,有关宫颈腺癌病因和发病机制的研究,已取得较大成就[4]。

1.1宫颈腺上皮病变的流行病学现状

2014年5月,WHO发布的《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中首次明确提出,高达94%宫颈腺上皮病变与人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染有关。其中,HPV-16、-18及-45亚型是宫颈腺癌中检出率最高的3种HPV亚型,而HPV-18亚型最多,检出率最高[5]。这3种HPV亚型感染所致个体罹患宫颈腺癌的中位年龄为42~44岁,较其他常见高危型HPV(highrisk-HPV,hr-HPV)感染所致个体罹患宫颈鳞癌的中位年龄提前了10~20年。这项研究提示,宫颈腺癌主要累及对象为中、青年女性,因此其对女性健康和国家经济的影响,较宫颈鳞癌更为严重,应引起临床高度重视。在全球宫颈鳞癌发病数大幅度下降的同时,宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌发病数却均逆势上扬[2],见图1。1990-2010年,全球宫颈腺癌发病率及其在宫颈癌中所占比例趋势变化比较[3],见表1。不同hr-HPV亚型感染所致宫颈癌患者的发病年龄比较[6]

1.2宫颈腺上皮病变发病率上升的原因

现有宫颈癌筛查及防治体系,对宫颈鳞癌的防治非常有效,但对宫颈腺上皮病变的防治效果,则相对较差。究其原因主要为:①宫颈腺上皮病变及其前驱病变,常发生于宫颈管内和(或)宫颈腺体的隐窝部位,因此宫颈脱落细胞学和阴道镜检查,均不易获得病变组织,见图2。②无论是宫颈脱落细胞学与阴道镜检查,还是组织病理组织学检查,对于宫颈腺上皮前驱病变的诊断标准,相对于宫颈鳞癌而言,迄今尚较模糊,对其组织形态学诊断,仍是本领域的难点,因此对该病变容易造成漏诊。③尽管HPVDNA检测具有高通量、客观、高灵敏感度的优势,可大幅度提高对宫颈癌,特别是对宫颈鳞癌筛查的确诊率,但由于HPV-16、-18和-45亚型均容易在HPV感染早期阶段就被整合入宿主的DNA中,形成“整合型”感染[7]。与HPV游离型感染相比,整合后的病毒在宿主细胞内的拷贝数较低,造成HPVDNA检测敏感度下降,这亦是导致该病变容易被临床漏诊的缘故之一。与此相对应的是,伴随全球尤其是我国青年人性生活观念和方式的转变,人群中HPV感染率整体呈升高趋势。同时,口服避孕药、促生殖药物、无孕激素拮抗雌激素类药物使用率的上升,使女性宫颈腺上皮病变发生率明显升高[8]。

1.3宫颈腺上皮病变的诊治对策

研究结果显示,超过50%宫颈腺癌及其前驱病变患者在宫颈癌初筛时,HPVDNA检测结果呈阳性,而细胞学检查结果却呈阴性。因此,虽然仍有部分该病患者因HPVDNA拷贝数低而被漏诊,但仍应积极推广HPVDNA检测,这样可明显提高宫颈腺癌筛查的敏感度。由于宫颈腺癌及其前驱病变常见HPV亚型感染属于ɑ-7家族成员,较女性生殖道其他常见hr-HPV亚型感染发生宿主整合的速率更快,导致宫颈癌的危险性更高。因此,HPVDNA分型检测,可进一步提高宫颈腺癌及其前驱病变筛查的针对性和有效性[9]。此外,HPV疫苗的广泛使用,将大大提高宫颈腺癌及其前驱病变的防治效率。

2《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中宫颈腺癌的临床分类

《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中宫颈腺癌的临床分类与2003版相比,首次在各个组织学亚型中,将HPV感染纳入宫颈腺癌的病因和发病机制[3]。因此,笔者将以此为线索,简要对《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中宫颈腺癌的临床分类进行介绍如下。总而言之,94%宫颈腺癌都与HPV感染相关。《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中关于浸润性宫颈腺癌的临床分类示意图[5],见图3。

2.1100%与hr-HPV感染相关的宫颈腺癌分类及其预后

100%与hr-HPV感染相关的宫颈腺癌,包括最常见的普通型宫颈内膜腺癌(约占90%)[5]、非特指型黏液腺癌、肠型黏液腺癌、绒毛状管状腺癌及腺和神经内分泌混合性腺癌。其中,值得注意的是:①绒毛状管状腺癌发病年龄一般较小,平均仅约为35岁[10],组织病理学特征呈子宫内膜样分化。由于绒毛状管状腺癌以外生性生长方式为主,所以常缺乏肌层浸润或仅侵及很浅的肌层,故预后良好。部分绒毛状管状腺患者的锥切/根治标本中,甚至无癌组织残留。因此,建议尽可能对该病患者采取保守治疗措施,目的是保留患者生育功能。②与此相反,宫颈神经内分泌混合性腺癌,则主要为小细胞癌,是一种预后极差、化疗反应不良类型。该病患者多在发病后2年内死亡,即使进行根治性手术和大剂量化疗也难于幸免[5]。

2.2部分与HPV感染相关的宫颈腺癌分类及其预后

部分与HPV感染相关的宫颈腺癌包括以下几类。①子宫内膜样腺癌:需强调的是,该病在宫体和宫颈均可发生,但二者的发病机制和预后均不同。如果该病发生于宫体,则一般与缺乏孕激素拮抗的雌激素刺激有关,疾病预后良好;如果发生于宫颈,则大部分与HPV感染有关,少部分则继发于子宫内膜异位病灶,疾病预后与宫颈内膜样腺癌相似。宫颈内膜样腺癌患者的5年生存率明显低于宫体内膜样腺癌[5]。②宫颈透明细胞癌:大部分该病患者与HPV感染有关,少部分与患者母亲在孕期曾服用己烯雌酚有关。该病患者可同时伴宫颈和阴道发育异常。需特别说明的是,与生物学行为恶性程度较高的宫体和卵巢透明细胞癌不同,宫颈透明细胞癌预后一般较好。③宫颈浆液性癌:该病在宫颈腺癌中非常少见,其发病机制部分与宫体浆液性癌相同,与P53基因突变相关,其余则由HPV感染所致。④印戒细胞癌:该病作为宫颈黏液腺癌中分化最差的亚型,如果其来源于宫颈肠型黏液腺癌,则属于2.1中所述的100%与hr-HPV感染相关的宫颈腺癌,如果是继发于宫颈胃型黏液腺癌,曾被称为微小偏离型腺癌,则与HPV感染无关[11]。

2.3宫颈腺癌的罕见亚型分类及其预后

宫颈腺癌的罕见亚型均有其独特的病因,与HPV感染无关,包括以下几类。①宫颈胃型黏液腺癌:仅占宫颈腺癌的1%,该病的平均发病年龄仅为42岁。该病患者临床症状常表现为水样白带和桶状宫颈,这与Peutz-Jeghers综合征相关,约50%该病患者具有STK11基因(位于19p)突变[12]。宫颈胃型黏液腺癌与一般宫颈腺癌不同,免疫组化检查结果显示,其通常表达幽门腺黏液标志物(HIK1083和MUC6)、CK7、CEA及P53,而hr-HPV相关宫颈腺癌一般无这些病理学特征。同时,该病患者的CK20灶状可呈阳性(+),作为HPV相关标志物,P16多呈阴性,或仅其灶状呈阳性(+)。宫颈胃型黏液腺癌由于一般起病隐袭,临床早期诊断困难,故预后差,患者疾病无进展生存率仅为30%,显著低于一般宫颈腺癌的74%[5]。由于该病的肿瘤细胞异型性多不明显,故组织病理学活检的检出率极低,依赖组织病理学结果进行早期诊断的困难较大。②宫颈中肾管腺癌是另外一种罕见的宫颈腺癌,继发于胚胎发育残留于宫颈壁深部的中肾管残件,与HPV感染无关。宫颈中肾管腺癌一般分化良好,疾病预后较好[

3《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中宫颈腺上皮前驱病变的临床分类

20世纪90年代前,依据《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中,宫颈鳞状上皮前驱病变的命名系统和分类原则,最初将宫颈腺上皮前驱病变命名为宫颈腺上皮内瘤变(cervicalglandularintraepithelialneoplasia,CGIN),并分为Ⅰ~Ⅲ级[14](图4)。在临床实践中逐渐发现,CGIN3级分类系统的重复性差,划分标准较难掌握。因此与宫颈鳞状上皮前驱病变的分级一样,将其演化为仅区分低级别(lowgrade)CGIN和高级别(highgrade)CGIN的2级分类系统。在《WHO(2013)女性生殖系统肿瘤分类》中,关于宫颈腺上皮前驱病变的临床分类,将宫颈腺上皮前驱病变分为腺体异型增生(glandulardysplasia)和腺体原位癌(adenocarcinomainsitu,AIS)。经过十几年的临床验证和HPV检测的验证发现,宫颈腺体异型增生/低级别CGIN与hr-HPV感染的相关性和临床意义均不确定,多为炎症刺激的继发变化,并非真正的宫颈腺上皮前驱病变。因此,《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中,宫颈腺上皮前驱病变分类明确提出,仅将AIS/高级别CGIN作为明确的宫颈腺上皮前驱病变,并限定其组织学诊断标准为:①细胞具有重度和显著异型性;②可见核分裂象;③常见细胞凋亡。P16免疫组化结果呈弥漫强阳性,可用于宫颈腺上皮前驱病变的辅助诊断。由于需要将宫颈腺上皮前驱病变与子宫内膜异位、纤毛上皮化生、子宫下段腺体及反应性腺上皮异型性等病变和宫颈腺上皮前驱病变进行区别。因此,AIS的组织学诊断,是妇科病理诊断中的难点之一,这也进一步加剧了对宫颈腺癌筛查的难度。

3.1宫颈腺体原位癌

与宫颈腺癌相似,宫颈AIS的发病率在近年呈逐渐升高趋势。其发病高峰年龄较宫颈腺癌更小,为35~39岁女性个体。需特别强调的是,同样作为宫颈腺上皮前驱病变,宫颈AIS的危险性较高级别鳞状上皮内病变(high-gradesquamousintraepitheliallesion,HSIL)更高。文献报道,超过50%AIS患者同时伴HSIL或浸润性宫颈鳞癌[15]。同时,大部分该病患者无症状,偶尔出现异常阴道流血。AIS多在宫颈癌常规筛查中偶然发现,检出率仅为1/10。在《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中,关于宫颈腺癌前驱病变的临床分类中新增加一种AIS亚型,即产生黏液的复层上皮内病变(stratifiedmucinous-producingintraepitheliallesion,SMILE)。该亚型于2000年首次被提出,绝大部分与宫颈HSIL、普通型宫颈AIS和宫颈浸润性癌相伴,独立存在较为罕见。SMILE细胞形态学既不同于鳞状上皮内病变(squamousintraepitheliallesion,SIL)细胞,因其虽然呈复层排列,但中表层细胞有明显黏液分泌;也不同于普通型宫颈AIS,因其虽然在宫颈上皮和间质交界处多呈现圆形或小叶状轮廓,并分泌黏液,但并不形成明确腺体[16]。因此,最初这种宫颈腺上皮前驱病变曾被当作具有鳞状上皮和腺上皮双重分化的前驱病变代表。《WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类》中,关于宫颈腺癌前驱病变的临床分类,将SMILE统一纳入宫颈腺上皮前驱病变,并作为宫颈腺癌前驱病变的特殊亚型而被列出。在临床应用中,考虑到SMILE常伴普通型宫颈AIS和宫颈浸润性癌,因此笔者认为最好不将这种新增AIS亚型作为独立诊断名词使用,而应当仔细检查周围病变,作出明确诊断。对于宫颈AIS相关的临床诊疗规程,包括如下几类。①若宫颈细胞学检查结果提示为不典型腺细胞/宫颈AIS,则按照2006年美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(AmericanSocietyofColposcopy&CervicalPathology,ASCCP)指南建议,应立即对其进行阴道镜+宫颈管诊刮+HPVDNA检测,以明确诊断。②若组织病理学活检结果提示为宫颈AIS,则约30%患者将最终被证明为早期浸润性腺癌,因此建议通过诊断性锥切术明确病变范围后,再决定实施进一步处理方案。③对于锥切结果提示为宫颈AIS的患者,临床应特别关注切缘情况。与宫颈HSIL不同,部分宫颈AIS为多病灶,多呈跳跃性分布,不同病灶之间可相距数毫米(mm)。有临床研究数据显示,锥切标本中显示“切缘组织病理学检查结果呈阴性(病理科对于切缘呈阴性的定义,一般为病变与切缘距离为1mm以上)”者,约50%患者在子宫全切标本中,仍可见残留病变;而锥切标本中显示“切缘呈阳性”者,75%患者仍可在全切子宫内见到残留病变。因此建议,病理科需详尽注明每个切缘与病变的具体距离(mm),甚至有学者提出,只有病变距切缘10mm以上,才可诊断为“切缘呈阴性”。综上所述,与宫颈HSIL相比,宫颈AIS对锥切标本的要求更为严格,如果不需要考虑患者的生育问题,全切子宫是比较谨慎的治疗措施,否则冷刀锥切或激光锥切活组织检查,均较宫颈环形电切术更为有效。

3.2宫颈早期浸润性腺癌

在所有宫颈早期浸润性癌中,绝大部分为早期浸润性鳞癌,仅10%为早期浸润性腺癌[5]。需特别指出的是,由于对宫颈早期浸润性腺癌的诊断标准目前尚比较模糊,尚缺乏统一性,因此对约20%该病患者,无法与宫颈AIS进行准确的鉴别诊断。此外,与宫颈早期浸润性鳞癌不同,对于宫颈早期浸润性腺癌只能测量“肿瘤厚度”,而无法测量“浸润深度”。在病变组织病理学上,对于宫颈早期浸润性腺癌的诊断标准包括:①位置异常。异型腺体在大血管周围或出现于正常腺体的范围之外,但厚度必须为<5mm,否则应诊断为进展期宫颈腺癌。②结构异常。明显的乳头、呈筛状及腺体融合性生长或实性。③间质异常。周围出现间质水肿、慢性炎症或硬化性间质。④细胞异常。出芽的宫颈腺上皮具有丰富的细胞质,呈鳞状上皮样(squamoidappearance)

作者:刘从容 单位:北京大学医学部病理系

宫颈腺上皮病变病理学问题与研究进展责任编辑:沈应婷    阅读:人次