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呼吸道合胞病毒感染发病机制研究

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关键词:呼吸道合胞病毒;喘息性疾病;发病机制

呼吸道合胞病毒(RSV)是引起婴幼儿下呼吸道感染最常见的病原体之一,尤其在2~6个月婴儿RSV感染后可引发严重的肺炎和毛细支气管炎,且RSV感染后人体所获得的免疫力不持久,故RSV易重复感染,是造成婴幼儿住院的主要原因之一。大量研究报道病毒感染容易诱发或加重儿童喘息性疾病,而RSV是首要因素。现将RSV感染后引发喘息性疾病的发病机制予以综述。

1RSV结构

RSV隶属副粘病毒科肺炎病毒属,为非节段性单股负链RNA病毒,有1个血清型,分A、B两亚型,每亚型又细分为不同的亚系。RSV病毒表面由3个跨膜蛋白组成:F蛋白、G蛋白和SH蛋白。G蛋白主要介导病毒黏附于宿主细胞表面,其不同亚型之间抗原结构变异较大。F蛋白主要起融合细胞及形成合胞体作用,其不同亚型之间具有较高的抗原同源性。但有研究表明F蛋白的遗传变异性与G蛋白有关联。F和G蛋白都可刺激机体产生中和性抗体,F蛋白所诱导的抗体可同时抑制RSVA、B两个亚型的感染,而G蛋白所诱导的抗体则只针对不同亚型RSV的感染。Perez等研究认为SH蛋白可以形成离子通道,也有研究说明SH蛋白可能参与编码RSV毒力因子。

2RSV的流行病学特点

RSV的流行具有明显的气候、季节分布特征,晚秋和冬春季是温带及大部分亚热带地区RSV流行季节,在中国大部分地区,RSV主要集中在1、2月流行。2009年至2012年,钟慧玲等对广州地区3943份鼻咽拭子标本进行流行病学分析,发现该地区RSV的流行高峰在1月至4月。关于RSV分子流行病学方面的研究报道,同一年中RSV的流行以其中某一亚系为主,不同年份RSV流行的亚系不同,同一时间下不同地区RSVA、B亚型的流行可存在差异性,即使在同一地区,流行的RSVA、B亚型可互相变迁。但有研究表明,在多数情况下,RSVA亚型是流行的优势群。

3RSV感染致病机制

3.1RSV感染直接导致气道黏膜损伤

RSV感染后直接侵袭气道上皮细胞,使其坏死脱落在气道管腔内,并伴随着气道黏膜充血水肿及黏液分泌增加等改变,造成气道阻塞。另外气道上皮细胞被破坏后,其防御能力降低,致使变应原更加容易侵入气道,间接促进了气道炎症的发生。

3.2RSV感染的免疫学机制

3.2.1固有免疫

RSV感染后机体的固有免疫应答被激活。其中,Toll样受体(TLRs)识别RSV并启动固有免疫应答。感染RSV后气道上皮细胞可释放大量趋化因子,进而募集多种免疫细胞。此时单核细胞发挥其抗原递呈作用、释放大量与固有免疫有关的细胞因子。对趋化因子和细胞因子做出免疫应答的免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤性细胞、嗜酸性粒细胞等,当免疫调节失调时,可加剧炎症反应导致疾病的发生。比如嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,导致白三烯表达增加,引发气道高反应性,致使RSV相关的喘息性疾病的发生。

3.2.2适应性免疫

适应性免疫由B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答组成。B细胞通过产生IgM、IgG、sIgA等抗体参与抗RSV感染免疫应答,另外,由母体所获得的抗体及被动获得的RSV免疫球蛋白等在抗RSV感染中也起到作用。T淋巴细胞按细胞表面抗原分为CD4+T细胞和CD8+T细胞等,CD4+T细胞可促进体液和细胞免疫,而CD8+T细胞则具有细胞毒作用及免疫抑制作用。大量研究显示,RSV感染可诱导CD4+T细胞表达增加,CD8+T细胞等则功能存在不足或数量表达减少,且CD4+/CD8+比值增大。根据产生的细胞因子不同,CD4+T细胞分为Th1、Th2、Th17和Treg等细胞亚群。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子,IFN-γ发挥的免疫效应主要为抗病毒作用;Th2主要分泌IL-4、IL-5等细胞因子,其主要是增强抗体介导的体液免疫应答。大量针对RSV感染所致的喘息性疾病的研究表明,Th2类细胞因子分泌增多,Th1/Th2免疫调节失衡,从而促进炎症反应。Th17细胞分泌的细胞因子主要是IL-17,其发挥的免疫效应主要是促炎作用,而Treg则可抑制炎症反应。大量针对RSV感染所致的喘息性疾病的研究显示Th17分化亢进,Treg分化减弱,Th17/Treg存在调节紊乱。

3.2.3相关信号通路

RSV感染后引发的气道炎症中趋化因子和细胞因子的分泌受细胞内外多种信号分子的调控,目前研究中最多的是JAK/STAT信号通路和TLR4/NF-κB信号通路。JAK是酪氨酸蛋白激酶,STAT为一种跨膜蛋白,已发现STAT家族成员有7个,其中STAT1、STAT2与JAK结合后发生磷酸化,进一步刺激Ⅰ型干扰素的表达从而发挥抗病毒作用。TLRs为Toll样受体,可识别和启动病原体相关分子模式,通过激活下游通路分泌趋化因子与细胞因子导致一系列免疫反应的发生。已发现TLRs家族成员有11个,其中TLR4在RSV发病过程中发挥重要作用,TLR4信号通路下游的信号蛋白为NF-κB。研究表明感染RSV小鼠肺组织中STAT1和STAT2表达减少或其磷酸化被抑制,JAK/STAT信号通路的活化受限制,从而降低宿主的抗病毒作用;而TLR4和NF-κB蛋白表达显著增加,TLR4/NF-κB信号通路被活化从而加剧炎症反应。

3.2.4免疫逃逸

RSV可逃避机体已存在的免疫监视不仅是RSV感染后致使免疫系统调节紊乱所致,也与病毒本身存在变异有关。如相关研究报道RSV膜表面蛋白的改变,如G蛋白的抗原变异、F蛋白基因变异参与RSV的免疫逃逸。RSV逃避机体的免疫监为RSV的复制、传播创造条件,使RSV得以反复感染。

3.3RSV感染的神经免疫机制

气道的神经支配通路包括肾上腺能神经通路、胆碱能神经通路及非肾上能非胆碱能神经通路,后者可分为抑制性神经(NANCi)和兴奋性神经(NANCe)。其中胆碱能神经及NANCe参与气道收缩的调节,而NANCi调节气道舒张。NANCi的效应因子主要为一氧化氮和血管活性肠肽,NANCe的效应因子主要为P物质、神经激肽。以往针对RSV相关喘息性疾病的研究表明RSV感染后可引发β-肾上腺素能神经受体功能降低、M胆碱能神经受体数量及功能提高而导致气道高反应;RSV感染后NANCi神经功能抑制,NANCe功能亢进,也是引起气道高反应性及气道炎症的重要因素。近年来,神经营养因子NCF成为研究热点,相关研究报道RSV感染后促使NGF释放,NCF进一步刺激P物质及其受体释放引发神经源性炎症。

综上,RSV感染后引发喘息性疾病的发病机制与诸多因素有关。除RSV直接导致气道黏膜损伤外,还进一步诱导机体产生应答,一方面通过发挥免疫逃逸的作用为RSV复制、传播创造条件,一方面致使机体免疫调节及神经系统调节异常,引发气道炎症和气道高反应从而导致喘息性疾病的发生。婴幼儿罹患RSV相关喘息性疾病十分常见,严重者可导致死亡,但目前尚未有理想的RSV疫苗或抗病毒药物,深入研究RSV相关喘息性疾病发病机制有助于新的预防或治疗RSV药物的研究及开发。如可进一步深入研究RSV免疫反应的上游信号通路、RSV感染后的免疫逃逸等,抑或在有效阻断RSV基因的复制与转录方面有新的突破。

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作者:黄嘉婷;宋文秀 单位:遵义医学院珠海校区

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